sabato 6 Marzo 2021

Adrenalina: un’eloquente impotenza

pulp adrenalineLe linee guida del 2010 per il supporto vitale avanzato recitano che l’utilizzo dell’adrenalina ‘dovrebbe’ essere considerato nello scenario della rianimazione cardiopolmonare solo dopo la defibrillazione e le compressioni toraciche. L’utilizzo del condizionale stigmatizza l’impasse in cui la comunità scientifica si trova da molti anni difronte alla supposta utilità di questo farmaco nell’arresto cardioresoiratorio e la mancanza di una ragionevole certezza scientifica.


Come altre terapie, consolidate nella pratica clinica, l’adrenalina è un esempio paradigmatico dell’impotenza in cui si trova la collettività medica, divisa dal bisogno di intervenire e la difficoltà di ottenere una valida prova del proprio operato. È in fase di stampa sulla rivista Resuscitation una review e metanalisi che ha valutato, ancora una volta, l’utilità dell’adrenalina nell’arresto cardiaco preospedaliero.

Lo studio di Lin e colleghi ha selezionato quattordici studi randomizzati controllati su un totale si 1235 potenziali pubblicazioni, identificate dalla strategia di ricerca, che si è estesa sino al primo luglio 2013.

Nell’insieme gli studi esaminati comprendono una popolazione di 12246 pazienti provenienti da nove differenti nazioni.

Gli studi considerati non erano omogenei nei protocolli terapeutici adottati:

–       sei trial (6174 pazienti) comparavano dosi standard di adrenalina (SDA) a regimi con elevati dosaggi (HDA, variabili da 5 a 15 volte la terapia standard)

–       sei trial (5202 pazienti) comparavano dosi standard con la combinazione vasopressina/adrenalina (Vaso/Adr)

–       un singolo studio (336 pazienti) ha confrontato la terapia con adrenalina alla vasopressina

–       un singolo studio (534 pazienti) ha confrontato la terapia con adrenalina al placebo.

Data la variabilità dei protocolli terapeutici utilizzati, sono state condotte metanalisi separate, confrontando le coorti sottoposte a regimi terapeutici simili. Pertanto i singoli studi, che hanno comparato, rispettivamente, adrenalina verso placebo e adrenalina verso vasopressina sono stati riesaminati disgiuntamente. Le conclusioni ottenute da quest’ultime revisioni sono ovviamente le più deboli data l’esiguità dei dati.

I dati sono stati analizzati ricorrendo al modello di effetto casuale di Mantel-Haenszel per ottenere una stima del rischio relativo (RR) con un intervallo di confidenza del 95%.

L’outcome primario era la sopravvivenza alla dimissione dall’ospedale. Gli outcome secondari presi in considerazione erano rispettivamente:

–       ROSC

–       Sopravvivenza sino all’ospedalizzazione

–       Buono stato neurologico alla dimissione

Innanzitutto direi che la ricerca bibliografica è stata dettagliata ed esaustiva. Gli studi selezionati sono caratterizzati da una qualità metodologica media. Gli outcome presi in esame sono clinicamente rilevanti.

Prendiamo in considerazione l’outcome primario. La sopravvivenza alla dimissione ospedaliera è un metro reale e ‘patient-oriented’ della possibile utilità dell’adrenalina. È una stima del contributo ultimo della terapia.

I risultati sono stati i seguenti:

–       SDA vs HDA: RR 1.04 (CI 0.76-1.42)

–       SDA vs Vaso/adr: RR 1.00 (CI 0.69-1.44)

Il rischio relativo è pari ad uno, ovvero non vi è differenza nell’outcome primario (ipotesi nulla confermata).

Similmente nei singoli studi presi in esame, rispettivamente che hanno confrontato adrenalina verso placebo e adrenalina verso vasopressina, non emergevano differenze.

thypotherm

Per quanto riguarda gli outcome secondari, l’unico di reale peso per i pazienti, è quello sullo stato neurologico alla dimissione. Questo è l’aspetto indagato che più ha sofferto dell’incompletezza dei dati. Non sono emerse neppure in questo caso differenze:

–       SDA vs HDA RR 1.20 (CI 0.74-1.96)

–       SDA vs Vaso/adr 1.32 (CI 0.88-1.98)

Riguardo a ROSC e sopravvivenza sino all’ospedalizzazione, non è emersa alcuna differenza nel confronto tra SDA e Vaso/adr. Al contrario una strategia basata sull’utilizzo di dosi elevate di adrenalina è maggiormente associata a ROSC e alla sopravvivenza sino all’ospedalizzazione se comparata alla terapia standard, come emerso altra volte.

Questo è un dato la cui interpretazione può essere controversa. L’analisi più realistica è che regimi basati su dosaggi elevati dilazionano l’inevitabile com’è già emerso in passato per l’uso dell’amiodarone nell’arresto da FV refrattaria.

Volendo vedere il rovescio della medaglia in assenza di ROSC il paziente resuscitato sul territorio non può accedere a livelli di trattamento avanzato che possono essere offerti al momento dell’ospedalizzazione e che oggi comprendono l’utilizzo dell’ipotermia (normotermia?) terapeutica.

A tal proposito farei due considerazioni. La prima è che il nucleo dei dati analizzati provengono da studi che datano da 15 a più di 20 anni orsono. La qualità dell’assistenza è sicuramente cambiata nel tempo come, per altro, è stato modificato il trattamento post-arresto. Pertanto è difficile poter completamente liquidare questa informazione.

La seconda considerazione è che l’unico studio esistente sul confronto tra adrenalina e placebo, rivisitato in questa pubblicazione, ha evidenziato un vantaggio del trattamento dell’adrenalina sempre nell’ottenere ROSC e sopravvivenza sino all’ospedalizzazione.

Heart_and_brain_by_Gilmec

A mio modo di vedere qui si trova il bandolo della matassa ancora da sbrogliare.

È difficile pensare che il ruolo dell’adrenalina, così consolidato nel tempo, venga rimosso dalle linee guida senza colpo ferire. Ciò nondimeno se dovessimo coerentemente appellarci alle evidenze, non vi è alcun motivo perché il suo utilizzo possa essere ancora promulgato. Tuttavia è esperienza comune che in assenza del suo impiego la quantità di ROSC che si ottengono è minore. A questo si aggiunga che ricorrendo a strategie non convenzionali con dosaggi elevati il numero di ROSC divengono ancora più frequenti. Avendo questo in mente è naturale chiedersi se ci possano essere sottogruppi di pazienti che possano beneficiare dell’adrenalina. Per quanto con forti limitazioni, gli autori hanno riscostruito gli outcome per il ritmo di presentazione dell’arresto cardiaco. Nei pazienti con asistolia e PEA, il ROSC e la sopravvivenza sino all’ospedalizzazione, erano associati all’impiego di dosaggi di adrenalina elevati.

Da un punto di vista speculativo questo riscontro può generare ipotesi d’indagine futura. La condizione eziopatogenetica e la fisiopatologia nell’arresto da ritmo defibrillabile rispetto a quello non defibrillabile sono generalmente diverse. La stimolazione beta ha un ruolo potenzialmente dannoso in caso di fibrillazione/tachicardia ventricolare. Di per sé queste condizioni, che hanno un’evoluzione più favorevole, possono essere complicate dall’eccessivo utilizzo dell’adrenalina tanto che in caso di tempesta elettrica è stato auspicato l’utilizzo di betabloccanti. Peraltro, se l’intento delle amine è quello di mantenere una perfusione coronarica adeguata, bisogna mettere sul piatto della bilancia i potenziali effetti sul microcircolo, particolarmente quello cerebrale. La possibile ripercussione neurologica non è nota. Vi sono dati sperimentali che indicano un severo deterioramento del flusso a livello del microcircolo cerebrale con conseguente incremento del danno da ischemia.

Perfusion

Il rischio percepito è quello che l’adrenalina sia in grado di far ripartire il cuore a costo di irreversibili ripercussioni neurologiche. Infatti un filone di ricerca sta valutando il possibile ruolo del nitroprussiato nell’arresto cardiocircolatorio. Il razionale dietro questa sperimentazione, apparentemente eretica, è che la pressione a livello del circolo arterioso è essenzialmente generata dalle compressione toraciche. Il tono vascolare ha quindi un ruolo relativo. Al contrario la vasocostrizione indotta a mezzo dell’adrenalina incrementando le resistenze periferiche ostacola l’adeguato mantenimento del flusso a livello del microcircolo, in particolare quello cerebrale. L’utilizzo del nitroprussiato attraverso il suo effetto vasodilatatorio, previene questo fenomeno. Ancora una volta viene messa in discussione l’idea che generare una pressione misurabile corrisponda ad un incremento della perfusione d’organo.

I dati che abbiamo a disposizione dagli studi osservazionali sull’outcome neurologico sono generalmente a sfavore dell’impiego dell’adrenalina, ma ancora una volta contraddittori.

Tra le pubblicazioni più recenti, basate su dati di registro, lo studio di Hagihara et al. ha evidenziato un’associazione significativa tra l’utilizzo dell’adrenalina e peggiori outcome neurologici.

Paradossalmente lo studio di Nakahara del 2013, basato peraltro sull’analisi dello stesso registro dati giapponese eseguito a poca distanza, non ha evidenziato sostanziali diversità sullo stato neurologico alla dimissione tra pazienti resuscitati con e senza l’utilizzo dell’adrenalina, ed ha inoltre evidenziato un incremento della sopravvivenza alla dimissione.

Ovviamente gli studi retrospettivi, per quanto basati su popolazioni numericamente consistenti, soffrono di molte possibili limitazioni e pertanto non sono in grado di dirimere il quesito.

Come auspicato dall’autore di Emcrit c’è sufficiente evidenza di equipoise per istituire uno studio randomizzato controllato verso placebo adeguatamente potenziato da darci una risposta definitiva.

Nel frattempo dovremo operare nella consueta incertezza.

Mattia Quarta
Dott. Mattia Quarta Direttore di Pronto Soccorso UOC di Jesolo e UOSD di San Donà di Piave Specialista in Medicina Interna con Indirizzo d'urgenza Appassionato di ecografia d'urgenza. Supporter di FOAM @squartadoc | + Mattia Quarta

11 Commenti

  1. Faccio l’avvocato del diavolo, ma premetto che non riesco ad accedere al link e quindi leggere gli studi. Pertanto formulo le critiche sotto forma di domande:

    In tutti questi studi sono stati valutati in modo minuzioso i seguenti fattori:
    1. precocità di tutti i RCP (sappiamo bene quanto importante è il tempo che intercorre tra arresto ed inizio delle manovre rianimatorie ai fini dell’outcome)
    2. correttezza delle manovre RCP (sappiamo anche quanto importante è anche questo,particolare per nulla scontato)
    3. tipo di patologie che hanno indotto l’arresto ed eventuali comorbidità (sappiamo perfettamente che certe patologie hanno al 100% una prognosi infausta e non riusciresti a riprendere il polso neanche facendo salti mortali – vedi caso embolia polmonare massiva….ma anche altre..)

    Inoltre ancora una domanda:
    Uno stusio compara l’adrenalina al PLACEBO? Questo significa che certe persone sono state rianimate con fisiologica? Ma questi studi hanno un comitato etico alle spalle? Ed è stato approvato questo?

    • Grazie, innanzitutto, per le domande Arianna e per avere tenuto i contatti.

      A una delle tue domande posso rispondere con semplicità: no non vi è stata alcuna valutazione, in nessuno degli studi, che accertasse la qualità della CPR.
      Questo è un elemento che può avere influenzato i risultati della metanalisi.
      Nell’auspicio degli autori, infatti, futuri studi RCT dovrebbero tenere conto di questo. Ma con i limiti del caso. E qui mi riallaccio alle altre domande.

      Tutti gli studi sull’arresto, in genere, e particolarmente quelli in fase pre-ospedaliera, anche nell’eventualità che vengano registrate misure quantitative temporali o di performance, soffrono della logistica e della contingenza dello scenario. Qualora siano specificamente previsti dal progetto dello studio sono dati da prendere inevitabilmente con cautela perché difficilmente registrabili con affidabilità. Parimenti per la diagnosi eziopatogenetica dell’arresto che, qualora non ovvia, alle volte non viene accertata.

      Sono ovviamente dati che hanno intrinsecamente limiti, e rispecchiano la realtà clinica ordinaria, anche se questo non è un pregio.

      Come dicevo la qualità degli studi non è elevata, ma sebbene sia una questione così sensibile, è tutto ciò che abbiamo.

      In effetti, molto di ciò che non sappiamo, ci si aspettava potesse essere risolto dallo studio adrenalina verso placebo del 2011 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21745533).

      La questione etica che sollevi è stato proprio il vulnus che ha limitato la
      la potenza statistica di questo lavoro: il reclutamento è stato interrotto prematuramente sia per la cessazione anzitempo delle sovvenzioni, sia per il rifiuto di una parte del personale (paramedici) potenzialmente coinvolgibile.

      Ma l’approvazione del comitato etico lo studio la aveva. Non deve stupire.
      In effetti al momento non è dimostrato che l’adrenalina cambi la sopravvivenza dei pazienti. Come dicevo in base alle evidenze vi è una genuina incertezza riguardo al possibile beneficio dell’impiego dell’adrenalina. Per quanto strano possa sembrare dato il suo inveterato uso.

      Le ultime decadi ci hanno insegnato che molti convincimenti basati su idee fisiopatologiche apparentemente valide, non trovano riprova quando adeguatamente accertate. Gli esempi sono molteplici:

      – dopamina a dosaggio renale? no
      – steroidi nel paziente mielico: sì, anzi no fanno peggio.
      – contropulsatori aortici: nessun beneficio sulla sopravvivenza.
      – Xigris certo che sì…. anzi no.
      – Swan-Ganz: aumento di mortalità
      – tidal volume 10-12ml/kg? Assolutamente no meglio 6-8 ml/kg
      – atropina nell’arresto? rimossa
      – colloidi ideali nei pazienti critici? no, ma ancora l’idea non è vinta
      – early gold directed therapy per tutti? vedi studio PROCESS.
      – HFOV nell’ARDS: ancora una volta no.

      E poi non so quanti ancora: ho perso il conto. Anche l’ipotermia terapeutica ha subito recentemente una forte battuta d’arresto.

      L’adrenalina potrebbe seguire questo fato. Io personalmente credo sia utile, ma non in tutti i pazienti e probabilmente non con lo stesso dosaggio. Però ammetto che il mio è un giudizio a pelle.

      Alle volte anche se l’ipotesi dietro una scelta terapeutica è corretta si devono verificare alcune condizioni perché il mezzo con cui la si vuole perpetrare la realizzi:
      -che lo faccia sinergicamente e riproducendo le vie che l’organismo ha sviluppato per raggiungere i valori sovranormali dei pazienti che sopravvivono (ovvero che non vi siano percorsi causali ridondanti che aggirano l’effetto del farmaco)
      -che gli effetti imprevisti non sopravanzino i benefici ovvero il fattore su cui agisce il farmaco ha sia gli effetti voluti che effetti contrari (come nel caso della necrosi cutanea da dicumarolici)
      -che l’effetto non sia limitato a finestre temporali brevi oltre le quali i cavalli sono già scappati dalla stalla.

      L’adrenalina risponde sicuramente alle necessità che la nostra compressione dell’emodinamica dell’arresto ci offre. Non è detto che questo sia sufficiente.

      Purtroppo anche la bontà di una convinzione fisiopatologica risente delle nostre conoscenze grossolane della biologia.
      Vero è che facciamo questo mestiere per cercare di cambiare le cose. Eticamente il tuo dubbio è quello di tutti. Però alle volte di più non è meglio e la medicina per quanto sia un strana scienza deve stare alle regole del metodo, appunto, scientifico.

      Scusa il ritardo nella risposta (ero in viaggio!).

      • I link hanno dei problemi in effetti. Li ho inserti sul post dal cellulare ma probabilmente sto abusando delle capacità della tecnologia. In caso tu non riesca ad accedere all’articolo contattami via mail attraverso il blog.

  2. Mi fa piacere vedere che quanto sostenuto da me da anni sia stato suffragato da ampi lavori.
    Bastava la logica, però…

    • Molti la pensano come te. Almeno quanti credono sia impensabile toglierla. Siamo sempre a un bivio. Io, faccio fatica ancora a rinunciarvi, perché nella mia testa so che i ROSC sono più probabili. Ma il destino ultimo dei pazienti si realizza spesso dopo la gestione emergente e al di là delle esperienze aneddotiche non sembra migliorare. Manca tuttavia una evidenza definitiva.

  3. che peccato, però! ci hanno tolto l’ultima fiala di speranza!
    è difficile pensare al nostro lavoro usando solo le mani… e relegarci al ruolo di elettricisti…
    seppelliamo con onore uno dei farmaci più usati senza evidenze…+r.i.p.+
    ops, dimenticavo, anche l’ADH (mai visto in Italia): prima si, poi no, poi si…ora forse ni… per lui ancora un po’ di purgatorio 😉

    Ottimo, Mattia! come sempre, del resto!

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