Una storia di aglio, antiaggreganti ed emorragia cerebrale

Ovvero cosa fare in un paziente con emorragia cerebrale in terapia con antiaggreganti?

Ringrazio Davide Tizzani per avermi aiutato nella realizzazione di questo post e per aver sopportato la mia agliosità.

La bagna càoda o càuda è un piatto tipico della tradizione piemontese, a base di acciughe, olio e aglio e viene utilizzata come intingolo da mangiare con le verdure fresche. La sua peculiarità è quella di avere un forte gusto ed un intenso odore che si impossessa di te e ti accompagna nei giorni successivi.

A fine novembre mi viene proposta una cena con amici a base di bagna càuda, a cui non potevo proprio rinunciare. Si presenta un unico problema: il giorno dopo sono in turno. Consapevole del fatto di poter essere poco gradito, mi armo di coraggio e di una buona dose di deodorante e l’indomani mi presento in pronto soccorso: purtroppo l’odore di aglio è veramente infestante e vengo ripetutamente (e giustamente) insultato dai colleghi per la cena della sera precedente. Quel giorno, però, non sono l’unico ad aver mangiato la bagna càuda.

Anche Domenico la sera prima ha partecipato ad una tipica cena piemontese con gli amici. Il giorno successivo si sveglia con una forte cefalea sinistra ed episodi di vomito e comincia a pronunciare sempre peggio le parole. I familiari, preoccupati, chiamano il 112 e Domenico viene condotto in PS.

Che cosa sappiamo di Domenico?

Domenico è un bell’ottantenne, conduce una vita attiva. È iperteso, diabetico e ha una storia di cardiopatia ischemica cronica: proprio per quest’ultimo problema assume una doppia terapia antiaggregante con Ticagrelor (60 mg x 2/die) e ASA (acido acetilsalicilico, 100 mg/die).

Alla visita Domenico presenta un’ipostenia dell’emisoma destro, un quadro di afasia mista, un’emianopsia laterale omonima destra e un’ipoazione inferiore destra del VII nervo cranico. In poco tempo si organizza un TC encefalo con Mdc e AngioTC e il referto ci parla di un’emorragia cerebrale in sede atipica sinistra nell’ambito di una possibile neoformazione cerebrale.

Che cosa possiamo fare per Domenico?

Dopo la consulenza con i neurologi e i neurochirurghi, che non pongono indicazioni chirurgiche, capiamo che l’unica arma a nostra disposizione per frenare il sanguinamento è la terapia medica.

Oltre alla terapia antiedemigena a base di steroide e mannitolo e alla terapia antipertensiva, le possibilità terapeutiche sono veramente poche.  Nei pazienti in terapia anticoagulante abbiamo la possibilità di utilizzare i fattori protrombinici o i vari antidoti (Andexanet, Idarucizumab, vitamina K, protamina solfato), ma nei pazienti in terapia antiaggregante che cosa possiamo fare?

Se prendiamo come riferimento le linee guida del 2016 pubblicate su Neurocritical Care (1), la raccomandazione principale sulla gestione dell’emorragia intracranica associata ad assunzione di antiaggreganti è di interrompere il trattamento con antiaggreganti. Oltre a questa, sono presenti altre raccomandazioni incentrate su due possibili terapie:

• La trasfusione di piastrine;
• L’infusione di desmopressina.

Trasfusione di piastrine

Le linee guida di Neurocritical Care (1) suggeriscono di trasfondere le piastrine solamente in caso di emorragia intracerebrale in trattamento con acido acetilsalicilco o ADP-inibitori (clopidogrel e ticagrelor) con indicazioni ad intervento chirurgico, mentre viene sconsigliata in mancanza di indicazione chirurgica.

Le linee guida della American Stroke Association (2) non discostano particolarmente: la trasfusione di piastrine è indicata solamente nel paziente che assume acido acetilsalicilico (non si parla in questo caso degli ADP-inibitori) con indicazioni neurochirurgiche. Una recente review della Cochrane (5) ha confermato che la trasfusione di piastrine aumenta il rischio di morte o dipendenza nelle emorragie cerebrali associate a terapie antiaggreganti.

Desmopressina

La desmopressina è un analogo sintetico della vasopressina o ormone antidiuretico (ADH), che ha come principale indicazione il trattamento del diabete insipido. Le linee guida di Neurocritical Care (1) suggeriscono di considerare l’infusione endovenosa di una singola dose di desmopressina nei pazienti con emorragia intracranica associata ad assunzione di antiaggreganti; le linee guida della American Stroke Association (2) d’altra parte sono più caute, affermando che l’efficacia della desmopressina risulta controversa.

È stato recentemente pubblicato su Lancet uno studio randomizzato-controllato (9), DASH trial, che ha confrontato l’uso della desmopressina (una dose da 20 mcg) entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi con l’infusione di placebo in 54 pazienti. Lo studio ha mostrato dati interessanti relativi alla mortalità e all’espansione dell’emorragia senza evidenti effetti collaterali. La desmopressina presenta come principali effetti avversi l’iposodiemia (azione antidiuretica) e lo sviluppo di eventi trombotici (attività pro-trombotico): nel gruppo della desmopressina è stato segnalato 1 caso di trombosi come nel gruppo di controllo e nessun caso di iponatriemia moderata e severa. Gli autori concludono sottolineando la potenzialità di questo farmaco che dovrà essere confermata da futuri studi con numerosità maggiore.

Nel 2024 è stata pubblicata una review e metanalisi (10) sulla sicurezza e l’efficacia dell’uso della desmopressina nelle emorragie intracraniche in pazienti che assumono antiaggreganti: lo studio ha mostrato una riduzione non statisticamente significativa dell’espansione dell’emorragia e degli eventi trombotici, ma l’utilizzo del farmaco è risultato associato in modo statisticamente significativo ad outucome neurologici peggiori. Questo dato potrebbe essere correlato ad uno dei principali effetti collaterali del farmaco, ovvero l’insorgenza di iposodiemia, che non è stata approfondita ed analizzata in questo ultimo studio.

Conclusioni

Le emorragie intracraniche in pazienti in trattamento con antiaggreganti hanno sicuramente meno opzioni terapeutiche rispetto ai pazienti in terapia anticoagulante. La trasfusione di piastrine è riservata a pazienti con indicazioni neurochirurgiche, mentre l’uso della desmopressina risulta ancora controverso e off-label in Italia. Nei prossimi anni verranno pubblicati nuovi studi che forniranno dati aggiunti sull’utilizzo di questo farmaco e su nuove possibilità terapeutiche per questo tipo di pazienti. Sono necessari, inoltre nuovi dati relativi alla sicurezza di tale farmaco: la desmopressina potrebbe trovare indicazione in pazienti selezionati, ovvero quelli senza indicazioni chirurgiche e a basso rischio di eventi trombotici e di sviluppo di iposodiemia.  

Vi propongo questa flow-chart (immagine 5), come possibile spunto su un futuro utilizzo di questo farmaco.

Tornando al nostro Domenico, purtroppo le terapie effettuate non hanno portato ad un miglioramento dal punto di vista neurologico e i deficit motori e di linguaggio si sono stabilizzati nel corso del suo ricovero in Neurologia. Ripensando a lui e al suo caso, mi piace immaginarlo alla cena a base di bagna caoda con i suoi amici, magari nello stesso locale in cui ero io, sperando che quello possa essere un ricordo felice in mezzo alle difficoltà mediche che ha dovuto affrontare.

Bibliografia

1. Frontera JA, Lewin JJ, Rabinstein AA, Aisiku IP, Alexandrov AW, Cook AM, et al. Guideline for Reversal of Antithrombotics in Intracranial Hemorrhage: A Statement for Healthcare Professionals from the Neurocritical Care Society and Society of Critical Care Medicine. Neurocrit Care. 2016;24(1):6–46. https://www.neurocriticalcare.org/Portals/0/Docs/Resources/FINAL_COPY_COAG.pdf
2. Greenberg SM, Ziai WC, Cordonnier C, Dowlatshahi D, Francis B, Goldstein JN, et al. 2022 Guideline for the Management of Patients With Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Vol. 53, Stroke. 2022. 282–361 p. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STR.0000000000000407
3. Li X, Sun Z, Zhao W, Zhang J, Chen J, Li Y, et al. Effect of acetylsalicylic acid usage and platelet transfusion on postoperative hemorrhage and activities of daily living in patients with acute intracerebral hemorrhage: Clinical article. J Neurosurg. 2013;118(1):94–103. https://thejns.org/view/journals/j-neurosurg/118/1/article-p94.xml
4. Baharoglu MI, Cordonnier C, Salman RAS, de Gans K, Koopman MM, Brand A, et al. Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy (PATCH): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet [Internet]. 2016;387(10038):2605–13. Available from: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)30392-0/abstract
5. Eilertsen H, Cs M, Zk L, Chen C, Pm B, Steiner T, et al. Haemostatic therapies for stroke due to acute, spontaneous intracerebral haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2023;(10). https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD005951.pub5/epdf/full
6. Schmidt KJ, Sager B, Zachariah J, Raad BF, James EG, Fletcher JJ. Cohort analysis of desmopressin effect on hematoma expansion in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage and documented pre-ictus antiplatelet use. Journal of Clinical Neuroscience [Internet]. 2019;66:33–7. Available from: https://www.jocn-journal.com/article/S0967-5868(18)31615-1/abstract
7. Mengel A, Stefanou MI, Hadaschik KA, Wolf M, Stadler V, Poli K, et al. Early Administration of Desmopressin and Platelet Transfusion for Reducing Hematoma Expansion in Patients with Acute Antiplatelet Therapy Associated Intracerebral Hemorrhage∗. Crit Care Med. 2020;48(7):1009–17. https://journals.lww.com/ccmjournal/abstract/2020/07000/early_administration_of_desmopressin_and_platelet.10.aspx
8. Feldman EA, Meola G, Zyck S, Miller CD, Krishnamurthy S, Cwikla GM, et al. Retrospective Assessment of Desmopressin Effectiveness and Safety in Patients with Antiplatelet-Associated Intracranial Hemorrhage∗. Crit Care Med. 2019;47(12):1759–65. https://journals.lww.com/ccmjournal/abstract/2019/12000/retrospective_assessment_of_desmopressin.11.aspx
9. Desborough MJR, Al-Shahi Salman R, Stanworth SJ, Havard D, Woodhouse LJ, Craig J, et al. Desmopressin for patients with spontaneous intracerebral haemorrhage taking antiplatelet drugs (DASH): a UK-based, phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre feasibility trial. Lancet Neurol. 2023;22(7):557–67. https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S1474-4422%2823%2900157-6
10. Shahzad F, Ahmed U, Muhammad A, Shahzad F, Naufil SI, Sukkari MW, et al. Safety and efficacy of desmopressin (DDAVP) in preventing hematoma expansion in intracranial hemorrhage associated with antiplatelet drugs use: A systematic review and metaanalysis. Brain Behav. 2024;14(5):1–10. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/brb3.3540