Albumina + Lasix: si può fare?

D.G,56 anni, linfoma mantellare con plurime recidive di malattia, in attesa di ricevere alte dosi di chemioterapia ed autotrapianto, viene ricoverato per iporessia, dispnea ingravescente per sforzi minimi, ortopnea ed ipossia.

All’esame obiettivo presenta completa abolizione del murmure dell’emitorace di sinistra e rantoli a destra, toni tachicardici, ed edemi declivi importanti +++ degli arti inferiori ed edema scrotale. Gli esami dimostrano una normale conta leucocitaria, anemia con Hgb 8 g/dl, rialzo della creatinina con valore di 2 mg/dl, iperkaliemia K 5.5, ipoalbuminemia (albumina 1.5 g/dl), ipocalcemia 6.6 mg/dl (normale se corretta per il valore della albumina) e lieve rialzo delle transaminasi.  Rx torace mostra un versamento massivo a sinistra (che proviamo a drenare con insuccesso, e che si dimostrerà alla TC saccato e correlato alla sua malattia) e segni di stasi di fluidi a destra confermato anche dall’ecografia toracica. Ecocardio mostra normale frazione di eiezione (EF 65%) e normale motilità e dimensione delle camere cardiache. EGA mostra un quadro di ipossia normocapnica con pH di norma.

Si somministra O2 in NC 4l/min con passaggio dall’88% di saturazione al 94%, e viene concordato avvio di terapia diuretica e di supporto.

Purtroppo dopo 2 giorni di dosi crescenti di Furosemide (iniziata a dosi “caute” visto il quadro di insufficienza renale e saliti ad oltre 30 mg ogni 6 ore) il peso rimane stabile, scarsa risposta al diuretico ed il paziente, benchè riferisca di sentirsi meglio soggettivamente (grazie all’ossigeno ed al senso di protezione che comporta il fatto di essere 24h si 24h sotto osservazione in ospedale), clinicamente continua ad essere “carico” di fluidi.

Cosa possiamo fare per incrementare il suo output?

Se usassimo la strana coppia Albumina+Lasix? si può faaaree??

Albumina + Lasix fa parte di quegli approcci terapeutici che sono per me “pseudoaxiomi”, ovvero una cosa che ho visto fare e che mi sono ritrovata a prescrivere senza aver cercato a fondo una reale prova scientifica di efficacia…insomma tipo l’uso del brodo di pollo come cura per l’influenza…lo si fa …ma perché??…

Dopo intense ricerche attraverso la fonte che normalmente guida le mie scelte mediche ….

..senza ricevere risposte convincenti riguardo al brodo di pollo o alla coppia FUR+ ALB …ho deciso di provare con Pubmed.

MECCANISMO

I diuretici dell’ansa come la Furosemide sono i farmaci cardine per gli stati ipervolemici, ma spesso ci troviamo di fronte a pazienti che sono “resistenti” alla nostra terapia diuretica ed è stato ipotizzato che la ipo-albuminemia sia tra le cause di ridotto funzionamento.

Attraverso alcuni dati sperimentali è stato ipotizzato che per il corretto funzionamento della Furosemide, sia necessaria la presenza di un’adeguata concentrazione di albumina nel plasma. Circa il 95% e più delle molecole di Furosemide nel plasma sono legate ad albumina, e questo legame è fondamentale affinché la Furosemide raggiunga il lume del tubulo renale nella porzione ascendente della ansa di Henle.  Quando sussiste uno stato di ipoalbuminemia, il farmaco non riesce ad essere trasportato legato all’albumina nel sito di azione. Questo è stato ipotizzato essere uno dei motivi principali di scarsa efficacia.

Un primo studio preliminare [1] condotto su modello murino è stata dimostrata come la somministrazione di albumina e lasix in associazione in topi analbuminemici incrementasse l’effetto diuretico. Nello stesso paper, scritto nel 1987, gli autori hanno poi testato l’associazione tra albumina+lasix ed i due farmaci utilizzati separatamente, riportando netto incremento dell’output nei pazienti trattati con associazione. Sono stati trattati 20 pazienti con storia di resistenza al diuretico con dimostrazione di incremento della diuresi nella popolazione trattata con l’associazione rispetto a quelli trattati con solo diuretico o sola albumina, e risposta massima alla terapia dopo 1 ora dalla infusione.

Da questa prima “timida” prova della possibile efficacia sono nati altri studi con risultati contrastanti.

Suddividendo per categorie i pazienti, nel caso di sindrome nefrosica un paper  pubblicato su BMJ nel 1995 ha ripotato un risultato deludente e non signoficativo nei 12 pazienti trattati. [2] Mentre un altro studio del 1999, di nuovo su un campione minuto di soli 9 pazienti, ha evidenziato che escrezione di sodio ed il volume di urina erano maggiori nel gruppo trattato con associazione di albumina e lasix rispetto al solo diuretico. [uNAescr 312 mmol vs 259 mmol; diuresis 3230 vs 2684 cc; p<0.05][3]

In due studi condotti su una  popolazione di pazienti con ascite e cirrosi, i risultati sono di nuovo apparsi discordanti con un trial a favore [4] ed uno contro [5].

Al fine di cercare di fare un po’ di chiarezza riguardo le evidenze presenti in letteratura nel 2014 è apparsa su Journal of Critical Care una metanalisi che ha ricercato risposte più chiare dalla revisione della letteratura. [6]

Nella metanalisi sono stati inclusi 10 studi:

-solo studi randomizzati controllati

-mediana di numero di pazienti inclusi 11 (5-126)

-eterogenea popolazione: pazienti con cirrosi, sindrome nefrosica, insufficienza renale

-2 studi in parallelo ed 8 di crossover

-dose di furosemide variabile da 30 a 200 mg ed albumina da 6 a 40 grammi

-schedule variabili, da mono somministrazione a più dosi sequenziali

Dagli studi di crossover è stato riscontrato come la terapia di associazione provochi, rispetto alla monoterapia, un incremento medio di 230 cc di output urinario a < di 8 ore dalla somministrazione, con incremento dell’output urinario fino a 370 cc nei casi di sindrome nefrosica, ma questo beneficio non si riscontra più se si calcola l’output  urinario dopo 24 ore dalla somministrazione.

Anche la natriuresi risulta aumentata di15 mEq a < di 8 ore dalla somministrazione, mentre a 24 h non si è riscontrata differenza nei due gruppi.

Nessuna differenza è stata riscontrata nella farmacocinetica della furosemide (non differente velocità di escrezione, emivita, plasma clearance) o nella GFR.

In uno dei due studi in parallelo, condotto su pazienti con cirrosi ed ascite, la somministrazione della coppia, albumina-lasix, si è dimostrata più efficace rispetto alla monoterapia, con evidenza di incremento della perdita di peso e risoluzione della ascite. (odds ratio [OR] = 3.23 [1.17-8.92]).  Coloro che hanno inoltre ricevuto albumina hanno dimostrato più brevi tempi di ospedalizzazione. La continuazione al domicilio ha dimostrato inoltre ridurre il rischio di recidiva e riospedalizzazione, senza effetto pero’ sulla mortalità.

In un altro studio su pazienti ventilati meccanicamente per ALI, la coppia FUR+ALB ha dimostrato un miglioramento dei parametri di ossigenazione (PaO2/FIO2 ratio, con differenza di 67 mmHg, P <0.05), ed un miglioramento dell’outcome in termini di shock-free days, ma senza differenza in mortalità o tempo alla estubazione.

Quindi???

Conclusioni della metanalisi:

-è vero che è stato riscontrato, nella popolazione trattata con associazione FUR-ALB, un incremento del volume di output urinario e natriuresi a 8 ore, ma questo effetto si perde a 24 ore, per cui esso è da considerarsi limitao e transitorio. Inoltre non si è osservata una differenza in farmacocinetica o parametri emodinamici, cosa che invece ci si aspettava, vista l’ipotesi sollevata dai primi studi preclinici[1].

-difficile da considerare significativo il minimo aumento in output urinario e della natriuresi, al punto da considerare questo trattamento standard consigliabile in pratica clinica

-le dosi di lasix ed albumina somministrate sono variabili , gli studi pochi e con numerosità bassa, per cui risulta difficile identificare uno schema applicabile in maniera standard. Inoltre negli studi che utilizzavano dosi di furosemide maggiori di 100 mg die, l’effetto benefico della aggiunta della albumina non è stato particolarmente visibile. (la dose di 100 mg è da considerarsi alta, ed i pazienti con scarsa risposta a queste dosi sono da considerarsi “resistenti”)

-non è stato possibile inoltre eseguire una analisi basata sulla stratificazione dei pazienti in cosiderazione del valore di albumina sierica, al fine di valutare ed identificare una popolazione specifica di pazienti che potessero maggiormente giovare dell’infusione di albumina rispetto ad altri. (mancanza di dati negli studi)

-la popolazione di pazienti dove sembrerebbe esserci un beneficio maggiore, sebbene sempre ridotto, è quella con sindrome nefrosica, ma anche su questa i dati non sono cosi eclatanti da poter considerare FUR-ALB pratica clinica standard.

-non si possono trarre conclusioni da questi pochi studi, che hanno differenti popolazioni, differenti dosaggi di diuretici e albumina e differenti disegni statistici.

PER CUI :

“In summary, the cumulative evidence analyzed here does not provide any justification for routine adoption of FUR-ALB to overcome diuretic resistance in hypoalbuminemic patients. Statistically significant diuretic and natriuretic effects were transient, and of limited clinical significance and generalizability. On pathophysiological grounds, our meta-analyses highlighted the fact that the presumed mechanisms of albumin diuresis enhancement remain undefined. Based on these findings, future research should be directed towards answering the critical clinical question at hand, that is, whether albumin can offer any benefit in patients on submaximal doses of diuretics as opposed to diuretic dose maximization or consideration of an alternative loop diuretic (ie, bumetanide).”

Quindi al momento non esistono forti evidenze che supportino l’utilizzo della “”strana coppia” FUR+ALB…

Come primo approccio comunque al nostro paziente è stata somministrata albumina 5 g seguita da lasix 30 mg ogni 8 ore senza beneficio…a questo punto, come avviene nei migliori film, ecco che sulla scena compare un nuovo personaggio che, in sordina, ha invece rivoluzionato l’outcome del nostro paziente…

E’ stata avviata terapia con Bumetanide (Bumex) 2 mg ogni 12 ore con una risposta diuretica impressionante e perdita di 16 kg di fluidi in poco più di 4 giorni, miglioramento della saturazione dell’ossigeno con successiva sospensione dell’O2 in NC anche durante la deambulazione. Il paziente non ha mostrato peggioramento della eGFR con creatinina  stabile (1.2 mg/dl), ed e’ stato dimesso nel giro di pochi giorni.

…santa bumetanide..mah?!!…ma questo è l’inizio di un’altra storia..

Piccola parentesi>

In quanto l’albumina e’ emoderivato ad alto costo , un occhio va dato al concetto di rimborsabilita’…AIFA nella nota 15 sottolinea che l’albumina puo’ essere prescritta se

>grave ritenzione idrosalina nella cirrosi ascitica, sindrome nefrosica, o nelle sindromi da malassorbimento non responsiva a trattamento diuretico appropriato, specie se associata albuminemia e segni clinici di ipovolemia.

>dopo paracentesi evacuativa a largo volume nella cirrosi epatica  (quando resistente alla somminstrazione di diurtico)…

Mentre quindi per la prima indicazione non vi e’ molta chiarezza al momento…per il secondo invece?Quando e quanta?

La teoria che sta dietro alla somministrazione di collidi dopo paracentesi e’ quella di prevenire lo stato ipovolemico. Sembrerebbe da alcuni studi che la somministrazione di albumina ev non sia necessaria per paracentesi con evacuazione di < di 5 litri [8-9] , mentre puo’ essere amministrata se viene drenata una maggiore quantita’ di fluidi (6 -8 grammi per L di fluido) [10].

La dose ottimale da somministrare e’ ancora non ben definita. Tipicamente vengono somministrati 6/8 g di albumina per litro di ascite evacuata. L’efficacia della somministrazione e’ stata valutata considerando come end-point l’ipovolemia e la sopravvivenza.

In uno studio molto quotato pubblicato nel 1988 su Gastroenterology, [11] 105 pazienti con ascite sintomatica sono stati sottoposti a paracentesi e randomizzati a ricevere albumina (10g per L di ascite rimossa) o nulla. Pazienti non riceventi albumina hanno mostrato maggiori segni e sintomi di ipovolemia, alterazione della funzionalita’ renale e iponatriemia. (21% vs 3.8% dei riceventi albumina). Altri studi sono stati condotti, ma al momento  poche sono le evidenze realmente significative.

Basandoci quindi sui dati in letteratura sembra ragionevole somministrare 6-8 g di albumina per litro di ascite, se la paracentesi ha evacuato piu’ di 6 litri, mentre non somministrarla se uguale o < di 5 litri.

REFERENZE

[1] Inoue M, Okajima K, Itoh K, et al. Mechanism of furosemide resistance in analbuminemic rats and hypoalbuminemic patients. Kidney Int. 1987;32(2):198-203. link

[2]Akcicek F, Yalniz T, Basci A, Ok E, Mees EJ. Diuretic effect of furosemide in patients with nephrotic syndrome: is it potentiated by intravenous albumin? BMJ. 1995;310(6973): 162-163.link

[3]Fliser D, Zurbruggen I, Mutschler E, et al. Coadministration of albumin and furosemide in patients with the nephrotic syndrome. Kidney Int. 1999;55(2):629-634. link

[4] Gentilini P, Casini-Raggi V, Di Fiore G, et al. Albumin improves the response to diuretics in patients with cirrhosis and ascites: results of a randomized, controlled trial. J Hepatol. 1999;30(4):639 link

[5]Chalasani N, Gorski JC, Horlander JC, et al. Effects of albumin/furosemide mixtures on responses to furosemide in hypoalbuminemic patients. J Am Soc Nephrol. 2001;12(5): 1010-1016.Link

[6] Kitsios GD, Mascari P et al. Co-administration of furosemide with albumin for overcoming diuretic resistance in patients with hypoalbuminemia: a meta-analysis.J Crit Care. 2014 Apr;29(2):253-9 link

[7] Doungngern T, Huckleberry Y, et al. Effect of albumin on diuretic response to furosemide in patients with hypoalbuminemia. Am J Crit Care. 2012 Jul;21(4):280-6 link

[8]Runyon BA. Patient selection is important in studying the impact of large-volume paracentesis on intravascular volume. Am J Gastroenterol 1997; 92:371 link

[9] Peltekian KM, Wong F, Liu PP, et al. Cardiovascular, renal, and neurohumoral responses to single large-volume paracentesis in patients with cirrhosis and diuretic-resistant ascites. Am J Gastroenterol 1997; 92:394.link

[10]Runyon BA, AASLD. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012. Hepatology 2013; 57:1651.link

[11] Ginès P, Titó L, Arroyo V, et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology 1988; 94:1493. link