Amiodarone sempre benone…

Tra mito e realtà         

Ricordo ancora, quando da studente frequentavo le sale del pronto soccorso….non dimentico l’ammirazione per i pochi medici che lavoravano esclusivamente in quel posto, mentre la maggior parte veniva dai vari reparti e viveva come una punizione i tre/quattro turni mensili in pronto.

Il mio medico preferito, con il quale cercavo di trascorrere tuto il mio tempo libero, si chiamava Enrico Costa che purtroppo ormai non è più tra noi, ma il ricordo delle sue capacità, associate del suo atteggiamento fiero e “super-sicuro” che tanto mi affascinava, è ancora vivissimo.

Da lui ho imparata molto, anche cose che con il tempo ho capito non essere del tutto corrette, ma quanto mi emozionavano i sui pollicioni “piantati “negli occhi dei pazienti…e le tachicardie che come per magia scomparivano…

Sostanzialmente in qualunque forma di tachicardia, quando le sue cruente manovre vagali non funzionavano, usava sempre e solo un farmaco antiaritmico, il suo mantra era: CORDARONE SEMPRE BENONE…..

Sono passati quasi trent’anni da quei primi passi nell’emergenza sanitaria, disciplina che come me, era ancora agli albori…ed è forse giunto il momento di chiedersi se questa vecchia convinzione del mio mentore, è ancora valida.

Ripassiamo un attimo le caratteristiche principali del farmaco oggetto del post.

Scoperto nel 1961 da Tondeur e Binon, due chimici belgi, l’amiodarone venne inizialmente usato soltanto in Europa come anti-anginoso.                                                                                                                            In seguito grazie alle esperienze del dott. Bramah Singh all’università di Oxford, il suo ruolo venne riconsiderato e venne classificato come farmaco anti-aritmico.                                                                    Mauricio Rosenbaum, medico argentino, basandosi sui lavori del dott. Singh, documentò l’efficacia dell’amiodarone per il trattamento dei pazienti che soffrivano di aritmie sopra e sotto ventricolari, con risultati sorprendenti.                                                                                                                            In seguito a una importante campagna pubblicitaria, che descriveva l’amiodarone come il farmaco in grado di trattare qualsiasi aritmia, a fronte di nessun effetto collaterale, dal 1970 venne ampiamente utilizzato negli stati uniti d’America e successivamente anche in Europa.

Curiosamente solo nel dicembre 1985 l’amiodarone venne approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della tachicardia ventricolare ricorrente.

Classificazione di Vaughan-Williams

Nella classificazione di Vaughan-Williams basata sul tipo di canale ionico bloccato, l’amiodarone viene comunemente considerato come antiaritmico di classe III (canali del potassio), benché abbia anche  attività sui canali del sodio (classe I), del calcio (classe IV) e sui recettori α e β-adrenergici

L’effetto antiaritmico dell’amiodarone è conseguenza di due proprietà principali:

• Un prolungamento della durata del potenziale d’azione delle cellule miocardiche e del periodo refrattario, senza però influenzare il potenziale di membrana a riposo, tranne nelle cellule automatiche dove generalmente riduce l’automaticità.
• Inibizione non competitiva α e β adrenergica.

Questi effetti elettrofisiologici si riflettono sull’elettrocardiogramma con una diminuzione della frequenza sinusale del 15-20%, con un aumento degli intervalli PR e QT di circa il 10%, con la comparsa di onde U e con alterazioni della morfologia dell’onda T.

Queste alterazioni sono l’evidenza della sua azione farmacologica, mentre in alcuni casi il farmaco può causare problemi che si evidenziano con una marcata bradicardia sinusale, arresto sinusale e blocco atrio-ventricolare completo.                                                                                                                            In alcune occasioni, il prolungamento dell’intervallo QT è stato associato a un peggioramento dell’aritmia.

In seguito a somministrazione endovenosa l’amiodarone rilassa la muscolatura liscia vascolare, riduce la resistenza vascolare periferica (post-carico) e aumenta leggermente l’indice cardiaco, tuttavia il farmaco ha anche un modesto effetto inotropo negativo.

L’amiodarone ha un volume di distribuzione molto ampio, ma variabile a causa dell’accumulo nel tessuto adiposo oltre che in organi altamente perfusi, come il fegato, i polmoni e la milza.

E’ metabolizzato a desetilamiodarone dall’isoenzima CYP3A4 del gruppo citocromo P450 (CYP450), presente sia nel fegato che nell’intestino, viene eliminato principalmente dal metabolismo epatico e dall’escrezione biliare, l’escrezione renale è trascurabile, i suoi metaboliti non sono dializzabili.

Indicazioni

Se osserviamo le indicazioni riportate sulla scheda tecnica del farmaco (AIFA), dopo la premessa che i disturbi del ritmo che andremo a trattare, devono essere gravi e sintomatici, sono molteplici:

• Tachiaritmie associate alla sindrome di Wolff-Parkinson-White.
• Flutter e fibrillazione atriale quando non possono essere usati altri medicinali.
• Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti alle altre terapie specifiche: tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche) extrasistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale.
• Trattamento profilattico delle crisi di angina pectoris.

Curiosamente le indicazioni autorizzate dalla FDA, sono molto più limitate:

A causa dei suoi effetti collaterali potenzialmente letali e delle sostanziali difficoltà di gestione associate al suo utilizzo, l’amiodarone è indicato solo per il trattamento delle seguenti aritmie ventricolari, ricorrenti, documentate e pericolose che non hanno risposto a dosi adeguate di altri antiaritmici disponibili o quando agenti alternativi non sono tollerati:

–  Fibrillazione ventricolare ricorrente.

–  Tachicardia ventricolare ricorrente emodinamicamente instabile.

Sono poi previste altre indicazioni “OFF LABEL”:

• Tachicardia ventricolare emodinamicamente stabile recidivante.
• TV non sostenuta ma sintomatica
• Cardioversione farmacologica di FA e mantenimento del ritmo sinusale
• Prevenzione di shock da ICD
• Prevenzione della comparsa di FA e flutter post intervento cardiochirurgico
• Prevenzione primaria della morte cardiaca improvvisa causata da aritmie ventricolari
• Tachicardia sopra-ventricolare : atrioventricular nodal reentrant tachycardia (AVNRT), atrioventricular reentrant tachycardia (AVRT), focal atrial tachycardia (AT)
• Battiti ectopici ventricolari sintomatici

Il dosaggio del farmaco varia a seconda delle situazioni ma uno dei regimi più comunemente utilizzati è il seguente:

150 mg diluiti in glucosata al 5% per via endovenosa nell’arco di 10 minuti, quindi 1 mg / minuto per le successive 6 ore, seguiti da 0,5 mg / minuto per 18 ore, per passare poi alla dose di mantenimento orale; che di norma, varia da 600 a 800 mg al giorno in dosi frazionate per un carico totale fino a 10 g, quindi una dose di mantenimento di 200 mg una volta al giorno.                                                   Una dose di mantenimento di 100 mg per via orale una volta al giorno può essere utilizzata nei pazienti anziani o con bassa massa corporea.

Quando il farmaco è controindicato?

Shock cardiogeno, grave disfunzione del nodo del seno, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado.

Nei pazienti con nota ipersensibilità al farmaco o ad uno qualsiasi dei suoi componenti, compreso lo iodio.
È comunque utile ricordare le avvertenze fornite da FDA:

L’amiodarone è indicato solo per il trattamento delle aritmie in pazienti in pericolo di vita, poichè il suo utilizzo è accompagnato da una sostanziale tossicità.

Tra le conseguenze potenzialmente fatali, la più importante è la tossicità polmonare (polmonite da ipersensibilità o polmonite interstiziale / alveolare) che a seconda degli studi si manifesta, con un tasso variabile tra il 10 e il 17 %, dei pazienti trattati in cronico, questa grave complicanza ha un esito fatale in circa il 10% dei casi.                                                                                                                 La tossicità epatica è meno frequente e raramente letale.                                                                                        La comparsa di blocco atrio-ventricolare avanzato, ha una incidenza compresa tra il 2 e il 5%.

Problemi meno gravi ma molto comuni sono: sensibilità al sole, depositi corneali e disfunzione tiroidea.

Nonostante i numerosi e noti problemi, il farmaco continua a essere ampiamente utilizzato a causa dei suoi potenziali benefici, complice anche la sua presenza nei vari algoritmi/protocolli per la gestione delle tachiaritmie.

Al di là delle indicazioni certe o presunte, nei dipartimenti di emergenza e nei servizi di emergenza territoriale, l’amiodarone è ampiamente utilizzato, diventando quasi routinario in tre situazioni particolari:

• Cardioversione farmacologica della fibrillazione atriale
• Trattamento della tachicardia ventricolare emodinamicamente stabile
• Fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare senza polso

Fibrillazione atriale

Nel paziente fibrillante il ripristino del ritmo sinusale, può essere ottenuto attraverso la cardioversione elettrica o mediante l’uso di farmaci.                                                                                                                            L’uso dell’amiodarone è spesso indicato nei testi di medicina e nei corsi con questa finalità.

Curiosamente questo uso non è affatto supportato dalla letteratura.

È vero che l’amiodarone si è dimostrato più efficace del placebo nel ripristino del ritmo sinusale, nelle meta-analisi di Chevalier 2003 e Letelier 2003.                                                                                                  Tuttavia, nello studio di Chevalier, la superiorità rispetto al placebo, si è evidenziata dopo un tempo dalla somministrazione, piuttosto lungo, di 6-8 ore e non si è evidenziata nessuna efficacia del farmaco nelle prime due ore dalla somministrazione.

                                                                                      Nello studio condotto da Letelier l’amiodarone si è dimostrato efficace, ma l’endpoint primario era il ripristino del ritmo entro 4 settimane.

La maggioranza degli studi ha comunque evidenziato la netta superiorità dell’efficacia dei farmaci di classe Ic, flecainide e propafenone nelle prime 8 ore, solo dopo le 24h l’efficacia si dimostra sovrapponibile.

Uno studio del 2017 (Efficacy and safety in pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a propensity score matching to compare amiodarone vs class IC antiarrhythmic drugs. Antonio Bonora), ha analizzato 817 pazienti affetti da FA di recente insorgenza.                                                                                   Sono stati trattati con amiodarone 406 pazienti, mentre 411 sono stati trattati con farmaci della classe Ic (flecainide). I tassi di conversione a ritmo sinusale entro 12 ore, sono risultati del 53,1% nel gruppo amiodarone e del 72,6% nel gruppo classe IC, ma è interessante notare che il tempo mediano di cardioversione è stato di 420 minuti nel gruppo amiodarone e 55 minuti nel gruppo IC. L’incidenza di eventi avversi in entrambi i gruppi è stata molto bassa ed equamente distribuita.                                                            La somministrazione endovenosa di agenti di classe IC, rispetto all’amiodarone, si è dimostrata più rapida ed efficace, ma soprattutto altrettanto sicura nella gestione acuta della FA di recente insorgenza.

È pratica comune l’utilizzo dell’amiodarone per rallentare le tachi-FA di insorgenza non nota, questa soluzione è estremamente pericolosa ed andrebbe evitata, per il rischio di cardioversione a ritmo sinusale, nelle ore e nei giorni successivi alla somministrazione, con il noto ed elevato rischio tromboembolico.

L’amiodarone, è raccomandato nelle linee giuda America Heart Association, per la cardioversione farmacologica nei pazienti con FA associata a WPW (Wollf-Parkinson-White).

Questa ritengo sia une delle indicazioni maggiormente controverse, in quanto a causa dei suoi effetti sui canali del potassio, del calcio e le proprietà beta-bloccanti, il farmaco può avere effetti avversi drammatici, aumentando la frequenza ventricolare o addirittura scatenando una fibrillazione ventricolare (Tijunelis 2005).                                                                                                                            Come è noto la conduzione attraverso le vie accessorie, può essere efficacemente contrastata in primis dai farmaci che agiscono sui canali del sodio, in particolare gli Ic.                                                                        Pertanto la flecainide, risulta più efficace e sicura in questa condizione e dovrebbe essere considerata di prima linea, quando la conversione chimica è l’obiettivo.

Anche se la cardioversione elettrica (con sedazione procedurale), a differenza di quella farmacologica, ha una percentuale di successo notevolmente più alta (> 90%) è sicura anche nel WPW e funziona immediatamente (Stiell 2010).

Tachicardia ventricolare

Similmente a quanto accade nella gestione della fibrillazione atriale, anche i pazienti con tachicardia ventricolare (TV) emodinamicamente stabile, possono essere approcciati con la cardioversione farmacologica o elettrica.

Dal 2000 l’AHA raccomanda l’amiodarone come farmaco di scelta per il trattamento della TV, precedentemente il farmaco di scelta era la lidocaina.

Non ci sono studi di alta qualità che dimostrino chiaramente la superiorità dell’amiodarone nei confronti  della lidocaina.

Per contro lo studio PROCAMIO (2017) ha confrontato l’amiodarone con la procainamide in uno studio randomizzato, valutando come endpoint primario gli eventi avversi cardiaci e come endpoint secondario l’efficacia nel ripristinare il ritmo sinusale.                                                                                                                    La procainamide (10 mg/Kg in 20 minuti) si è dimostrata migliore in entrambi i campi, la frequenza di eventi avversi è stata del 9 % rispetto al 41% dell’amiodarone ( 5 mg/Kg in 20 minuti), mentre l’interruzione della tachicardia è avvenuta nel 67% dei pazienti del gruppo procainide, e nel 38% nel gruppo amiodarone.

È comunque da sottolineare che in questo studio solo la metà dei pazienti ha raggiunto la cardioversione farmacologica, nei restanti è stata necessaria la cardioversione elettrica anche se in condizioni di stabilità emodinamica.

Si può concludere che a prescindere dal farmaco utilizzato, in considerazione del basso tasso di cardioversione chimica evidenziato dalla letteratura, scegliere di passare direttamente alla CVE, anche in condizioni di stabilità emodinamica, è un approccio ragionevole e probabilmente più sicuro ed efficace.

Fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare senza polso

L’amiodarone è universalmente identificato come l’antiaritmico di scelta, in caso di fibrillazione ventricolare/ tachicardia ventricolare senza polso.

Il suo ingresso nel protocollo ACLS, si deve in particolare a due studi, Kudenchuk (1999) e Dorian (2002) che hanno dimostrato un incremento dei tassi di ROSC associati all’utilizzo del farmaco, senza però evidenziare un significativo miglioramento dell’outcome neurologico.                                                                                                                          Più recentemente (2016) una Review di F. Sanfilippo (Amiodarone or lidocaine for cardiac arrest: A systematic review and meta-analysis), conferma un aumento di ROSC associato all’uso di Amiodarone, nei confronti del placebo.

                                                                                                                        Tuttavia la stessa review ha dimostrato che la lidocaina ha un’efficacia sovrapponibile a quella dell’amiodarone ma un onset più rapido e al ROSC i pazienti non manifestano la bradicardia e l’ipotensione che spesso si associano alla somministrazione di amiodarone.

Infine nel novembre 2019 è stato pubblicato uno studio molto interessante: Comparison of Amiodarone versus Lidocaine for Treatment of In-Hospital Cardiac Arrest (Deborah S Wagner).

Uno studio retrospettivo, che ha analizzato 14,630 arresti cardiaci in ambito intraospedaliero, con ritmo defibrillabile alla presentazione.                                                                                                      I pazienti trattati con lidocaina hanno avuto un tasso di ROSC sovrapponibile a quelli trattati con amiodarone, ma sorprendentemente hanno evidenziato un significativo aumento nella percentuale di sopravvivenza a 24 ore, nella sopravvivenza alla dimissione e un favorevole outcome neurologico.

Conclusioni

Questo post non è finalizzato a denigrare l’amiodarone, ma al contrario vuole essere uno spunto di riflessione finalizzato a usare il farmaco quando realmente indicato, in condizioni gravi, dove altre opzioni terapeutiche non sono indicate o hanno fallito, sempre pesando attentamente i costi e i benefici.

Il fatto che il farmaco sia quasi ubiquitario negli algoritmi ACLS, non dovrebbe condizionare il professionista, ricordando ancora una volta che i protocolli e gli algoritmi anglosassoni, sono frutto di una eccessiva semplificazione, finalizzata a rendere possibile il trattamento di alcune patologie, a personale non medico e come tali devono essere considerati….

Dimenticavo, la foto del simpatico signore blu che accompagna il post, rappresenta una complicanza derivata dall’uso dell’amiodarone, interessa in forma più o meno grave l’1% dei pazienti che assumono questo farmaco ed è causata dalla deposizione di melanina e lipofuscina nel derma….anche secondo lui il “ cordarone non va sempre benone”…..

Fonti

1. Letelier LM et al. Effectiveness of amiodarone for conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm: a meta-analysis. Arch Intern Med 2003; 163: 777-85. PMID: 12695268 https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/215367

2. Chevalier P et al.  Amiodarone Versus Placebo and Class Ic Drugs for Cardioversion of Recent-Onset Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis.  JACC 2003; 41: 255-62. PMID: 12535819 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK70186/

• Ortiz M et al. Randomized Comparison of Intravenous Procainamide vs. Intravenous Amiodarone for the Acute Treatment of Tolerated Wide QRS Tachycardia: the PROCAMIO Study. Eur Heart J 2016. PMID: 27354046                           https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27354046/

• Antonio Bonora et al. Efficacy and safety in pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a propensity score matching to compare amiodarone vs class IC antiarrhythmic drugs. Intern Emerg Med 2017                                               https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27384766/        

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6. Ventricular Fibrillation During Amiodarone Infusion in a Patient With Wolff-Parkinson-White Syndrome and Atrial Fibrillation: A Case Repor October 2012Journal of Medical Cases 3(5):300-303 DOI: 10.4021/jmc700w https://www.researchgate.net/publication/261176477

7. Stiell IG et al. Outcomes for Emergency Department Patients with Recent-Onset Atrial Fibrillation and Flutter Treated in Canadian Hospitals. Ann Emerg Med 2017. PMID: 28110987 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28110987/

8. Tijunelis M, Herbert M. Myth: Intravenous amiodarone is safe in patients with atrial fibrillation and Wolff-Parkinson-White syndrome in the emergency department. Can J Emerg Med 2005; 7(4): 262-5. PMID: 17355684     https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17355684/

9. Tomlinson DR et al. Intravenous amiodarone for the pharmacological termination of haemodynamically-tolerated sustained ventricular tachycardia: is bolus dose amiodarone an appropriate first-line treatment? Emerg Med J 2008; 25: 15-18. PMID: 18156531 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18156531/

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11. Ortiz M et al. Randomized Comparison of Intravenous Procainamide vs. Intravenous Amiodarone for the Acute Treatment of Tolerated Wide QRS Tachycardia: the PROCAMIO Study. Eur Heart J 2016. PMID: 27354046  https://academic.oup.com/eurheartj/article/38/17/1329/3056919

12.  Laina A et al. Amiodarone and cardiac arrest: systematic review and meta-analysis. Int J Card 2016; 221: 780-8. PMID: 27434349                                        https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27434349/

13. Sanfilipo F et al. Amiodarone or lidocaine for cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Resuscitation 2016;                                    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27496262/ 

14. Deborah S Wagner et al. Comparison of Amiodarone versus Lidocaine for Treatment of In-Hospital Cardiac Arrest published11 Nov 2019  https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.140.suppl_2.29

15. Kudenchuk PJ et al. Amiodarone, Lidocaine, or Placebo in Out-of-Hospital Cardiac Arrest. NEJM 2016. PMID: 27043165                                                    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27043165/