Anemia, piastrinopenia e…

Riceviamo e volentieri pubblichiamo questo caso clinico proposto da Francesco Pepe e Cogozzo Carolina, specializzandi IV anno MEU Firenze

Se è vero che la medicina di emergenza sono i “15 minuti più belli di ogni specialità”, voglio
spendere il prossimo quarto d’ora a parlare di quanto possa essere bella l’ematologia.

Giovanni

Oggi parliamo quindi di Giovanni, un signore di 77 anni, come tanti che, dopo una settimanadi astenia e dispnea ingravescente, alle ore 21:30 di un caldo mercoledì sera di agosto decide di andare a far visita al Pronto Soccorso.

Anamnesi

La lettura della nota del triage non emoziona di certo: dispnea in un anziano… Sarà il solito
scompenso cardiaco con polmonite o la solita riacutizzazione di BPCO.

Partiamo con l’anamnesi di questo simpatico paziente: ha eseguito esami ematici la mattina
stessa, su consiglio del curante, e dopo aver ottenuto i risultati gli è stato indicato dal
laboratorio analisi di correre subito in DEAS perchè l’emoglobina, che 3 mesi prima era 14,9
g/dl, è ora 6,2 g/dl.

In anamnesi patologica remota Giovanni ha un’HIV in terapia, controllato ottimamente, e
stenosi delle arterie degli arti inferiori, trattate chirurgicamente.
La terapia domiciliare è a base di antivirali, un cardirene e un dibase che male non fanno
quasi mai.

Esame fisico

All’esame obiettivo si presenta vigile, orientato e collaborante, astenico, pallido, con buona
saturazione periferica, lievemente ipoteso (100/50mmHg) e tachicardico (120 bpm), con un
valore di emoglobina all’EGA ancora minore rispetto a quello degli esami ematici fatti in
mattinata… 5,5!
Completare l’esame obiettivo non ci aiuta ad ipotizzare niente, non ha dolore addominale, il
torace è perfetto e all’esplorazione rettale si riscontrano tracce di feci normocromiche.

Laboratorio

Nel frattempo sono stati effettuati gli esami ematici e puntualmente ci viene in soccorso il
laboratorio con le sue prime risposte, che non fanno presagire nulla di buono.

Mentre si inizia a compilare la svariata burocrazia necessaria per la richiesta delle sacche di sangue, una piccola parte del nostro cervello inizia a farsi delle domande su questa anemia.
Andiamo a leggere quindi i referti completi dei nostri esami ematochimici.

(da archivio personale )

Anemia, piastrinopenia, LDH alto, bilirubina alta, aptoglobina bassa… Ma certo, non può che
essere… ricoverato. Questa sarebbe la cosa più comoda da pensare!
E invece siamo specialisti anche di questo, siamo davanti a una malattia tempo dipendente
che è di competenza della MEU e richiede un approccio rapido e metodico.

Ma facciamo un passo indietro.

Epidemiologia e fisiopatologia

La porpora trombotica trombocitopenica, per gli amici “malattia di Moschowitz”, è un raro
(incidenza di 2-6 x 1000 individui),ma potenzialmente fatale disordine ematologico (linee
guida ISTH 1) – link

L’eziologia non è conosciuta con esattezza, ma poiché si è riscontrata l’insorgenza della
patologia in concomitanza di malattie virali o autoimmuni, si ritiene che sia da riconoscere unfattore scatenante non specifico in soggetti con una particolare predisposizione genetica.

La sua patogenesi può essere individuata in una severa deficienza dell’ADAMTS13 di
origine ereditaria o congenita (cTTP) o, più comunemente, acquisita (aTTP) in seguito allo
sviluppo di autoanticorpi diretti contro la proteina.

ADAMTS13 ha il compito di tagliare i grandi agglomerati (multimeri) di una specifica
glicoproteina, chiamata fattore di von Willebrand (vWF), prodotta dalle cellule che rivestono
la superficie interna dei vasi sanguigni, dei vasi linfatici e del cuore.

Il vWF è un elemento fondamentale del processo di coagulazione del sangue in quanto
promuove l’adesione e l’aggregazione delle piastrine lì dove si verificano lesioni dei vasi
sanguigni.

In carenza di ADAMTS13, i grandi multimeri di vWF, molto più adesivi per le piastrine, si
accumulano sulla superficie interna dei vasi o nei siti di lesione, portando alla formazione di
microtrombi.

La porpora trombotica trombocitopenica comporta la distruzione non
immunologica delle piastrine con conseguente danno endoteliale. Filamenti composti di
piastrine e fibrina si depositano diffusamente nei piccoli vasi danneggiando meccanicamentele piastrine e i globuli rossi che li attraversano, con conseguente grave trombocitopenia e anemia.

Le piastrine vengono consumate anche per la formazione di micro-trombi diffusi,
contribuendo alla trombocitopenia.

La presentazione classica descritta su tutti i libri è la cosiddetta “Triade di Moschowitz ” e
comprende trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica (caratterizzata da calo di
aptoglobina, aumento LDH, schistociti su sangue periferico, test di coombs negativo) e
disturbi neurologici, a cui si associano spesso ulteriori sintomi, soprattutto riguardanti il
distretto renale ed, a volte, febbre.

Fondamentale è in questo caso la diagnosi differenziale con la sindrome emolitico-uremica
(SEU), che ha un’incidenza minore (1 su 100.000), colpisce tipicamente i bambini in seguitoad infezioni soprattutto del tratto gastroenterico ed ha una eziopatogenesi totalmente diversa (nella forma tipica, è determinata da un danno endoteliale da tossina shiga-like tipica di Shigella o Escherichia coli O157: H7).

La diagnosi differenziale si fa con certezza attraverso la misurazione dell’attività di ADAMTS13 (attività < 10% è diagnostica per TTP).

Ma, chi lavora in DEA lo sa, queste sono le classiche patologie della notte, il risultato arriverà dopo ore se non giorni e, in una patologia tempo dipendente le ore sono fondamentali.

Diagnosi e trattamento

Le linee guida ISTH 1 (International Society on Thrombosis and Haemostasis) ci indicano una strada. Non poteva certo mancare uno score che ci può supportare nel sospetto di questa malattia e guidarci nel trattamento.

Il PLASMIC score, validato per pazienti adulti in assenza di comorbilità (gravidanza, tumore attivo, stato settico, trapianto organi), ci guida attraverso dei valori laboratoristici e ci può indirizzare a un trattamento che può essere fin da subito decisivo per la vita del paziente. (

In una review del 2020 3 svolta su 970 pazienti, un PLASMIC score > 5 ha dimostrato una
sensibilità del 99% con una specificità del 57% per l’identificazione di pazienti affetti da TTP; ulteriori studi hanno evidenziato una diminuzione della sensibilità al 91% per i pazienti con età maggiore di 60 anni 4
.
Risulta essere quindi un buono score per eseguire Rule-in, ma non molto affidabile per il
rule-out.

La prima suddivisione da fare è in base al valore di PLASMIC score ed è quindi tra pazienti
ad alto rischio (score ≥5) e a basso rischio (score <5).

Nei casi ad alta probabilità è mandatorio iniziare la terapia con cortisonici (prednisone 1 mg/kg) e TPE (therapeutic plasma exchange).

Nei pz a bassa probabilità va considerato l’inizio della terapia dopo aver varato diagnosi alternative, solo in caso permanesse il sospetto di Moschcowitz vi sarebbe indicazione anche in questi casi a iniziare il trattamento.

Gli algoritmi proseguono incentrandosi sulla possibilità di misurare, in base al tempo, l’attività plasmatica dell’ ADAMTS 13 e di identificare o quantificare le IGg anti-ADAMTS13. (linee guida ISTH 1)

Il trattamento inoltre può anche essere integrato con l’utilizzo di un farmaco monoclonale, il Caplacizumab.

Si tratta di un nano – anticorpo bivalente anti-vWF che agisce inibendo l’adesione piastrinica mediata legandosi ed inibendo vWF e prevenendo così la formazione dei microtrombi.

Questo farmaco ha dimostrato di agire in maniera rapida ed efficace sui sintomi e sulle manifestazioni più gravi: diminuisce il tempo di normalizzazione della conta piastrinica, riduce il numero di recidive e il tasso di mortalità.

Che ci sia un’alta o una bassa probabilità pretest, l’impossibilità di dosare l’attività durante il successivo ricovero dell’ADAMTS 13 risulta essere una controindicazione a eseguire il caplacizumab. Se, al contrario, abbiamo la possibilità di dosarlo entro le 72 ore o al massimo ad una settimana di distanza e abbiamo un PLASMIC score >5, insieme ai nostri amici ematologi sipuò considerare fin da subito l’utilizzo di questo farmaco.

Ricordiamoci, prima di iniziare qualsiasi trattamento, di prelevare una provetta di sangue pereseguire successivamente l’attività dell’ADAMTS13 in quanto risulta fondamentale questovalore per il follow-up e soprattutto è l’unico che ci permette di avere la diagnosi di certezza.

Ma torniamo a Giovanni…

Le spie di TTP vi sono, anche se non franchissime: schistociti 2/campo, creatinina troppo
elevata, plasmic score < 5.
Si pensa inizialmente ad una SEU, ma viene ugualmente iniziata terapia con steroidi,
somministrate 3 sacche di sangue con congruo incremento dell’emoglobina e terapia
antibiotica, visto l’aumento della procalcitonina.
In mattinata arriva però il valore tanto atteso e…

(da archivio personale)

Ecco giunti a diagnosi certa di PTT!
Viene quindi intrapresa terapia con caplacizumab e vengono effettuate plasmaferesi
quotidiane, che alla fine del ricovero saranno 8.
Dopo 15 giorni di ricovero il nostro paziente è stato dimesso in buono stato di salute con
indicazione a proseguire la terapia con caplacizumab domiciliare e chiaramente con
indicazione a follow up ematologico.

La nota di triage che non emozionava si è trasformata magicamente in una diagnosi con cui
avremo sicuramente raramente a che fare ma per cui dobbiamo essere sempre preparati
per incidere in maniera tempestiva sulla prognosi dei nostri pazienti.

Bibliografia

1: Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. ISTH guidelines for treatment of thrombotic
thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020; 18: 2496–2502.
https://doi.org/10.1111/jth.15010
2: Sadler, J. Evan. (2008). Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic
purpura. Blood. 112. 11-8. 10.1182/blood-2008-02-078170
3: Paydary K, Banwell E, Tong J, Chen Y, Cuker A. Diagnostic accuracy of the PLASMIC score
in patients with suspected thrombotic thrombocytopenic purpura: A systematic review and meta-
analysis. Transfusion. 2020 Sep;60(9):2047-2057. doi: 10.1111/trf.15954. Epub 2020 Aug 5.
PMID: 32757237.
4: Liu A, Dhaliwal N, Upreti H, Kasmani J, Dane K, Moliterno A, Braunstein E, Brodsky R,
Chaturvedi S. Reduced sensitivity of PLASMIC and French scores for the diagnosis of thrombotic
thrombocytopenic purpura in older individuals. Transfusion. 2021 Jan;61(1):266-273. doi:
10.1111/trf.16188. Epub 2020 Nov 12. PMID: 33179792; PMCID: PMC8859842.