Antagonizzare le eparine a basso peso molecolare

“Scusa Carlo sai quanta protamina serve per antagonizzare l’effetto dell’eparina a basso peso?”. Non mi piace non saper rispondere quando un collega mi fa una domanda, ma si sa non si può sapere tutto e soprattuttto con l’età ci si ricorda sempre meno.Per fortuna, tranne poche evenienze, abbiamo il tempo e la possibilità di controllare e  verficare.

Quando non sai una risposta spesso prendi tempo facendo un’altra domanda. ” Come mai?”.

“C’è un paziente in OBI che ha una rettorragia”. E’ stabile ma ha da poco fatto dell’enoxaparina, solo 2000 unità perchè ha una insufficienza renale…”
“Non sono sicuro che la protamina sia efficace ma andiamo a vedere”, infine rispondo.

La BVS (Banca Virtuale per la Salute) della regione Piemonte ha da poco messo a disposizione per gli operatori sanitari della regione Dynamed, uno strumento di ricerca basato sull’evidenza aggiornato quotidianamente. Un qualcosa di simile al probabilmente più conosciuto UpToDate per intenderci che non solo dà informazioni e bibliografia ma le correda del livello di evidenza.

Ecco quello che ho trovato:
la fonte bibliografica principale è rappresentata dalle lineeguida sulla terapia antitrombotica pubblicate a febbraio di quest’anno su Chest dall’American College of Chest physicians
Parenteral anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest 2012

– Non vi è nessun metodo provato in grado di neutralizzare l’azione delle eparine a basso peso molecolare
– La protamina solfato sulla base di studi sugli animali e in vitro ( livello 3 di evidenza ovvero mancanza di evidenza diretta)  neutralizza l’attività anti-IIa delle LMWH ma l’azione di antagonismo sul fattore  anti-Xa può essere incompleta a causa del ridotto legame con la protamina

Queste le raccomandazioni di grado C fornite per le situazioni cliniche in cui l’effetto anticoagulante delle eparine a basso peso molecolare(LMWH) deve essere antagonizzato
– entro 8 ore dalla somministrazione 1 mg di protamina solfato ogni 100 unità anti fattore-Xa di LMWH, dose massima 50 mg
– per l’enoxaparina 1 mg equivale a circa 100 unità anti fattore-Xa
– Più basse dosi possono essere somministrate se l’eparina a basso peso è stata somministrata da più di 8 ore
– Se il sanguinamento persiste il 50% della dose iniziale può essere ripetuto

Per quanto riguarda l’enoxaparina vi è un case report di trattamento di un massivo sanguinamento del muscolo retto addominale con fattore VII attivato Recombinant activated factor VII for treatment of enoxaparin-induced bleeding. Mayo Clinic Proceeding 2004

in italia abbiamo la forma cloridrato che è equivalente a quella solfato per caratteristiche e modalità di somministrazione potete consultare
– Protamina CAV Ferrara
– Protamina su torrinomedica

Come potete notare nella scheda tecnica non è presente l’indicazione:  antagonizzare l’effetto dell’ eparina a basso peso molecolare ma solo per l’eparina frazionata.

La protamina deve essere somministrata per via endovenosa lentamente ( 10 minuti) e non i.m o s.c , in quanto viene inattivata quando somministrata per queste vie.

Il suo uso non è scevro da rischi. Riporto di seguito quanto segnalato nella scheda tecnica del CAV di Ferrara nel paragrafo Controindicazioni.

Assunzione di antibiotici o mezzi di contrasto, poiché può dar luogo a formazione di precipitati; pazienti recentemente esposti a protamina (per neutralizzazione dell’eparina o per somministrazione di insulina-protamina), o allergici al pesce possono sviluppare reazioni allergiche fino all’anafilassi fatale; maschi sterili o vasectomizzati possono avere anticorpi antiprotamina circolanti e manifestare gravi reazioni avverse all’uso di protamina cloridrato e solfato e.v. (anche in assenza di reazioni allergiche sistemiche all’insulina-protamina s.c.); pazienti diabetici in terapia con insulina-zinco-protamina, ipersensibilità alla protamina.

Considerazioni finali
Sembra paradossale in un periodo in cui vi è un dibattito così acceso su come contrastare l’effetto dei nuovi anticoagulanti scoprire che lo stesso discorso vale per molecole che usiamo da molto più tempo e di cui ci preoccupiamo, in genere, molto meno.
Analogo discorso vale per il fondaparinux che non risponde al trattamento con la protamina che pertanto è controindicata e in cui può essere considerato, nei casi di emorragia massiva, il fattore VII attivato –  ACCP 2012 guidelines