ARISE TRIAL: anche dall’Australasia critiche per l’EGDT

Neanche il tempo di digerire i concetti del PROCESS http://www.nejm.org.offcampus.dam.unito.it/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1401602), peraltro brillantemente revisionati su questo blog dal collega Balzaretti (http://empills.com/2014/03/process-trial-davvero-learly-goal-direct-therapy-non-serve/), che a distanza di pochissimo siamo di fronte ai risultati di un altro lavoro, lo studio ARISE, che in qualche modo ribadisce i concetti del precedente, confermandone a grandi linee i risultati, anche se in un setting extra-USA. Rimaniamo in attesa dei risultati di un ulteriore studio, il ProMIse trial, in modo da avere un quadro completo della situazione e capire che cosa veramente ci ha lasciato in eredità la EGDT.

• Trial randomizzato controllato multicentrico (51 centri, in maggioranza in Australia o Nuova Zelanda, ) condotto tra l’Ottobre 2008 e l’Aprile 2014 su pazienti affetti da shock settico, per testare la sopravvivenza a 90 giorni in seguito a trattamento con EGDT o trattamento “standard”.
• 1600 pazienti arruolati con SIRS e sospetto di infezione associate a ipotensione refrattaria o ipoperfusione (lattato sierico ≥ 4 mmol/L).
• Due bracci di intervento: nel primo i pazienti venivano trattati secondo il protocollo EGDT sviluppato originariamente da Rivers e coll. (http://www.nejm.org.offcampus.dam.unito.it/doi/pdf/10.1056/NEJMoa010307), sulla base del monitoraggio invasivo della PAM e della ScVO2 nelle prime sei ore; nel gruppo di controllo invece il monitoraggio invasivo (linea arteriosa e catetere venoso centrale) venivano posizionati in base al giudizio clinico del curante e la misurazione della ScVO2 non era consentita durante le fasi iniziali (prime 6 ore);tutti i provvedimenti relativi al trattamento, alle indagini diagnostiche, al monitoraggio e al luogo di ricovero venivano presi unicamente sulla base del giudizio clinico del curante.

RISULTATI

• Outcome primario: mortalità a 90 giorni 18.6% nel gruppo EGDT vs 18.8% nel gruppo usual care (p < 0.9); nessuna differenza tra i centri arruolanti nell’analisi di sottogruppo.
• Outcome secondari: permanenza mediana in dipartimento di emergenza 1.4 ore nel gruppo EGDT vs 2.0 ore nel gruppo usual care. Utilizzo di farmaci vasopressori nel 76.3% dei casi EGDT vs 65.8% usual care (p < 0.01); nessuna differenza nella durata del supporto vasopressorio tra i due gruppi o nel ricorso a ventilazione meccanica o terapia sostitutiva renale.
• Outcome terziari: nessuna differenza significativa tra i due gruppi nella mortalità a 28 giorni, nella mortalità intraospedaliera o nella mortalità post-dimissione dalla terapia intensiva. Volume (ml) di fluidi infusi nelle prime 6 ore: 1964 EGDT vs 1713 usual care (p < 0.001). Nessuna differenza di outcome nell’analisi dei sottogruppi (nazionalità, APACHE II < vs > 25; presenza o meno di ventilazione meccanica; presenza o meno di ipotensione refrattaria; lattato sierico < vs > 4 mmol/L; fluidi endovenosi < vs > 20 ml/kg).

Punti di forza dello studio

Ampio studio multicentrico; utilizzo del protocollo EGDT originale, somministrato da equipe opportunamente formate; coinvolgimento di centri di primo e secondo livello, senza esclusione a priori sulla base della limitatezza delle risorse; somministrazione di antibiotico-terapia entro la prima ora come criterio di inclusione e correzione di un possibile effetto confondente caratterizzato dalla somministrazione tardiva.

Debolezze dello studio

Valori di APACHE II score inferiori rispetto al ProCESS Trial e allo studio originale di Rivers: limite in parte corretto dalla analisi di sottogruppo basata da valori di APACHE II < o > di 25. Tasso di arruolamento mensile estremamente limitato per tutti i centri (possibile riflesso della difficoltà nel condurre studi di ricerca multicentrici con adeguata adesione al disegno dello studio e al protocollo).

           Tabella 1 (The Bottom Line http://www.wessexics.com/The_Bottom_Line/Review/?id=6537087643889653701)

RIFLESSIONI SPARSE (e forse confuse)

• Lo studio ARISE sostanzialmente ha confermato i risultati del ProCESS trial, sottolineando come anche in ambito “extra-USA” (seppur anche in questo caso in paesi con un Sistema Sanitario a imprinting fortemente anglosassone) l’aderenza rigorosa ai dettami del protocollo EGDT non aumenta la sopravvivenza in pazienti con sepsi e compromissione emodinamica (ipotensione refrattaria o segni di ipoperfusione). L’ultimo trial, il ProMIse (condotto in UK), non potrà che confermare questi dati, salvo clamorosi colpi di scena.
• Personalmente mi fa riflettere come in tutti questi studi il gruppo di controllo è stato definito “usual care”, ma davvero è “usuale” il trattamento standard proposto dagli autori? Lo studio ARISE aggiunge sì dati relativi a pazienti arruolati in ospedali più piccoli e periferici (dove non sempre si dispone delle risorse dei grandi centri), per alcuni aspetti più simili a molte delle realtà in cui ci troviamo a lavorare noi. Ma rimango dell’idea che un concetto “usual” non possa essere tale, a meno di essere relativo a un protocollo, scritto e attaccato alle pareti delle nostre stanze visita, o anche solo una forma mentis, una clinical attitude, un modo di approcciare il problema (con le sue azioni conseguenti) che ci permette di sapere come comportarci di fronte a un paziente, soprattutto in emergenza. Sono però convinto che se parliamo di sepsi grave e simili: per qualsiasi medico minimamente aggiornato la “usual care” significa rifarsi in parte o del tutto a concetti che sono derivati più o meno direttamente proprio dalla EGDT. Quindi se vogliamo essere chiari diciamo che qui stiamo confrontando una EGDT strict (guardo solo i numeri e uso presidi invasivi), con una EGDT light (guardo più il paziente e anche se mi bruciano le mani evito di incanulare tutti i vasi che posso).
• Va bene che in senso stretto la EGDT fa riferimento alle prime 6 ore di trattamento, ma le variabili che intervengono nel determinare la mortalità a 60 o 90 giorni vanno ben oltre questo periodo di tempo: l’unica vera terapia eziologica (ovvero l’antibioticoterapia) va sì somministrata entro la prima ora, ma -anche solo per ragioni farmacocinetiche- raramente esplica la sua azione entro le prime ore, occorrono spesso giorni. Così come se di prime sei ore vogliamo parlare occorre chiarire il reale punto di inizio: molto spesso nel nostro sistema il trattamento (se non altro con fluidi e talvolta vasopressori) si avvia prima dell’arrivo in ospedale, quando intervenga un sistema di emergenza territoriale (avanzato) con un minimo di sensibilità per il problema.
•  Ancora. Se vogliamo parlare di setting non mi suona familiare un contesto in cui (anche nei centri terziari) il tempo medio di degenza in DEA prima del ricovero in TI (??) è di 1.4 o 2 ore a seconda che si faccia EGDT o trattamento standard. Nella nostra realtà (perlomeno nella mia) i pazienti con shock settico vengono spesso gestiti in pronto soccorso, in OBI (se presente) o ben che vada in Medicina d’Urgenza (che per quanto sub-intensiva rimane diversa da una rianimazione), e non certo da un “EGDT-trained team”, ma da medici che (e penso a tanti colleghi bravissimi che ho incontrato in questi anni) non hanno certo modo di dedicarsi a un singolo paziente…
• In questi studi mi pare che la differenza tra EGDT e tutto il resto si limiti all’utilizzo del monitoraggio in continuo della ScVO2 (semplificando in maniera estrema), ma allora il protocollo in senso stretto viene applicato assai di rado (io l’avrò visto fare una volta o due): non sempre si dispone della possibilità di monitorare invasivamente e in continuo alcuni parametri emodinamici, anzi sempre più di frequente (abbiamo iniziato noi urgentisti, ma molti ci hanno seguito a ruota) si ricorre a metodiche di monitoraggio non invasive (valutazione del diametro cavale, ecoscopia cardiaca..), ed è spesso sulla base di queste che orientiamo il nostro atteggiamento terapeutico, nei quadri di shock e non solo.
• Tutto questo per dire che guardando i numeri (tabella 1) la mortalità per sepsi ha incominciato a ridursi in maniera drastica dopo che nel 2001 Rivers ha richiamato la nostra attenzione su alcune cose. Quello studio aveva numerosi limiti (monocentrico, protocollo troppo rigido..) e i lavori appena usciti ne hanno messo bene in luce le pecche, fino quasi a sconfessarne la validità. Tuttavia chi come me si è formato negli anni 2000 è parte (volente o nolente) della generazione EGDT e sa che se la mortalità per sepsi grave e shock settico dal 2000 ad oggi è andata ulteriormente riducendosi (di circa un punto percentuale/anno) lo si deve proprio alle cose che abbiamo imparato dallo studio di Rivers: non l’utilizzo della dobutamina, della ScVO2 o di una bassa soglia trasfusionale, ma molto più banalmente l’estrema attenzione nel riconoscere rapidamente il problema, il ricorso a una fluidoterapia aggressiva e soprattutto l’avvio quanto più precoce della terapia antimicrobica.

• Per questo io rimango grato a Rivers, uomo peraltro di una simpatia e di un’umiltà rare. Difficilmente assisteremo a breve a sconvolgimenti quali furono la scoperta degli antibiotici o di alcuni vaccini in termini di salute globale: viviamo nell’epoca della “parte piatta della curva in medicina”, il che vuol dire massimo sforzo minimi risultati…l’importante è esserne consapevoli.