6
Ott
2016
10

ASA nella SCA: come, quando e perchè….

Alcuni giorni fa mi è capitato di assistere a una discussione tra due colleghi, in merito alla somministrazione endovenosa dell’acido acetilsalicilico nella SCA… ovviamente le argomentazioni erano opposte, mi è stato chiesto un parere ma pur usando quotidianamente la formulazione endovenosa, non me la sono sentita di prendere una posizione.

Mi sono tornati in mente i tempi in cui lavoravo in Piemonte, sono passati ormai molti anni ma non mi sono dimenticato le discussioni con i cardiologi che pretendevano intransigentemente l’ASA per bocca anche nei pazienti con nausea e vomito.

In effetti non ho mai approfondito l’argomento e questa è un ottima occasione per farlo.

Diciamo subito che non si può non provare simpatia per questo farmaco, antico ed economico ma sempre in auge, tanto da rimanere l’unico superstite della famosa MANO che per anni è stata il cardine della terapia della SCA.

Le virtù terapeutiche delle foglie del salice sono conosciute da oltre 4000 anni, tanto che vengono menzionate già nel papiro di Ebers, all’incirca 2000 anni prima di Cristo e venivano usate per trattare ferite e infiammazioni.                                                                                                        Anche i Romani usavano la corteccia del salice per trattare febbri e dolori reumatici.

Ma in realtà nel 400 A.C. fu Ippocrate di Kos che identificò in maniera chiara le proprietà antidolorifiche della corteccia e delle foglie di salice, consigliando ai suoi pazienti afflitti dai più svariati dolori, di curarsi con un infuso di quelle foglie. Si trova infatti segnalata negli scritti del medico ateniese l’azione analgesica della linfa estratta dalla corteccia di salice (si tratta appunto dell’acido salicilico).

Nel 1859 Hermann Kolbe, professore di chimica all’università di Narburg scoprì la struttura chimica dell’acido salicilico e riuscì a sintetizzarne la molecola in laboratorio.

Felix Hoffmann, che lavorava come chimico presso la ditta Bayer, riuscì a sintetizzare l’acido acetilsalicilico, molecola arricchita del gruppo acetile (questa molecola presentava maggiore efficacia analgesica e antinfiammatoria, oltre a essere più tollerato dall’organismo umano).

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I buoni risultati della nuova molecola di sintesi spinsero la Bayer a mettere il farmaco in commercio con il nome di “aspirin” che fu brevettato dalla Bayer il 6 marzo 1899.

Pur essendo usato da moltissimi anni, il meccanismo d’azione dell’ASA, basato sull’inibizione della sintesi delle prostaglandine, venne chiarito solo negli anni ’60.

Alcuni anni più tardi, in una ricerca che gli valse il premio Nobel per la medicina nel 1982, il londinese John Vane dimostrò i meccanismi d’azione in vivo e come l’inibizione della ciclossigenasi bloccasse la produzione di prostaglandine e trombossano. Venne anche osservato l’effetto antiaggregante sulle piastrine e quindi una nuova importante indicazione terapeutica.

Ricerche più recenti hanno dimostrato che esistono due tipi di cicloossigenasi (COX-1 e COX-2).        L’aspirina li inibisce entrambi. La COX-1 è presente nelle piastrine e venendo acetilata, subisce una inattivazione irreversibile; la COX-2 si trova principalmente nelle cellule provviste di nucleo e quindi la neosintesi è possibile.

L’ASA a temperatura ambiente si presenta come un solido dai cristalli incolori. Il composto è scarsamente solubile in acqua ma molto solubile in etanolo. Proprio per ovviare alla scarsa solubilità in acqua l’industria farmaceutica ha sintetizzato alcuni sali maggiormente idrosolubili, tra cui l’acetilsalicilato di lisina, la cui solubilità raggiunge e supera il 40%.

 

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Le linee guida, già da molti anni, raccomandano l’uso precoce di ASA nella SCA.

La somministrazione precoce, al primo contatto sanitario è una indicazione di Classe I con livello di evidenza A.

Numerosi studi, dimostrano come la somministrazione precoce di ASA, nel paziente affetto da SCA, possa ridurre la mortalità in modo significativo.

Nelle linee guida ESC 2011 in merito alla somministrazione di aspirina si rilevava: << è raccomandata una dose di carico compresa tra 150 e 300 mg in compresse masticabili. L’aspirina per via endovenosa rappresenta una modalità di somministrazione alternativa, ma non è stata mai validata in nessun trial >>.

Negli anni successivi si è iniziato a parlare di via endovenosa “accettabile” quando la somministrazione per via orale non risulta praticabile (alterazioni dello stato di coscienza, nausea, vomito)

Nelle linee guida ESC dal 2014 l’ASA è indicato per os al dosaggio di 150-300 mg o in alternativa 80-150 mg ev.

Gli effetti favorevoli derivanti dalla somministrazione precoce dell’ASA nella SCA sono molteplici e curiosamente vanno ben oltre il noto effetto antiaggregante.

L’effetto primario e più noto dell’ASA sull’emostasi è l’inibizione dell’aggregazione piastrinica bloccando la sintesi dalla ciclossigenasi 1 (COX1) e conseguentemente del Trombossano A2 (proaggregante e vasocostrittore), in questo modo la formazione del trombo sulla superficie danneggiata della parete vascolare è efficacemente contrastata.

L’aspirina altera la sintesi sia di COX-1 che di COX-2, anche se la sua affinità per COX-1 è da 50 a 100 volte quella per COX-2. Come noto le piastrine sono anucleate e non hanno attività trascrizionale, quindi l’inibizione irreversibile della sintesi del trombossano persiste per tutta la durata della vita della piastrina (8-10 gg). Solo il 10% del pool di piastrine viene reintegrato quotidianamente, motivo per il quale, nonostante la breve emivita dell’ASA, quando usato in profilassi, in monosomministrazione esplica un valido effetto antitrombotico.

Oltre a questo meccanismo, noto da tempo, recenti studi hanno evidenziano come l’ASA abbia attività antitrombotiche addizionali a quelle derivate dall’inibizione del trombossano.

L’aspirina riduce, con meccanismo non del tutto chiaro, la produzione di trombina con conseguente attenuazione delle reazioni coagulanti trombino-mediate in particolare l’attivazione del fattore VIII.

Inoltre acetilando i residui di lisina del fibrinogeno aumenta la permeabilità e promuove la lisi del coagulo, ad alte dosi pare promuovere direttamente la fibrinolisi.

Un ultimo sosrprendente effetto che è recentemente emerso, è l’aumentato del rilascio di attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) dalle cellule endoteliali.

 

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Tornando alla via di somministrazione, la prima considerazione da fare è che l’onset dell’ASA somministrato per via orale è di 10-20 minuti, mentre quello dell’acetilsalicilato di lisina è 1-2 minuti.

Acetilsalicilato di lisina è un sale idrosolubile dell’acido acetilsalicilico, appartenente alla famiglia dei salicilati, si caratterizza per un’elevata solubilità in acqua (superiore al 40%) rispetto al composto di base, l’acido acetilsalicilico il quale è scarsamente solubile (0,3% circa). Il composto ha le medesime proprietà terapeutiche, antalgiche, antinfiammatorie, antiaggreganti e antipiretiche dell’acido acetilsalicilico, con la possibilità di utilizzo per via parenterale (intramuscolare ed endovenoso).

Nel 2008 il seguente studio valutò l’efficacia e gli effetti avversi della somministrazione ev dell’ASA in corso di SCA.

Clinical Research Feasibility of intravenous administration of aspirin in acute coronary syndrome.           Yan Zhao, Luhua Shen , Ming Yang, Jianying Cui, Kang Gao, Yiguang Sun, Xiaoqin Sun, Liwei Chen, Jie Ma. Journal of Geriatric Cardiology  December 2008 Vol 5 No 4212

I risultati sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica, sulla mortalità e sulle recidive cardiovascolari furono sovrapponibili nei gruppi in cui il farmaco venne somministrato per via orale e in quelli in cui fu somministrato endovena.

Le conclusioni furono:  Intravenous administration of aspirin provides a new approach as an anti-platelet treatment for ACS patients, especially those who can not tolerate oral administration of aspirin.

 

MA A METTERE DEFINITIVAMENTE FINE ALLA DIATRIBA SUL METODO DI SOMMINISTRAZIONE CI HA PENSATO UNO STUDIO RECENTEMENTE APPARSO SU CIRCULATION:

Prospective, Randomized Comparison of 500 mg and 250 mg Acetylsalicylic Acid I.v. and 300 mg p.o. in Patients With Acute Coronary Syndrome (ACUTE Trial)                                                       Uwe Zeymer, Juergen Vom Dahl, Raimund Erbel, Thomas Muenzel, Dietmar Trenk, Ralf Zahn, Irmgard Gebert, Alexander Roitenberg and Thomas Hohlfeld                                                                               Published: November 10, 2015

Considerazioni iniziali: le attuali linee guida nazionali ed internazionali raccomandano l’uso  orale di acido acetilsalicilico e contemplano la formulazione endovenosa, come metodo alternativo, da riservarsi ai pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA)  che non sono in grado di deglutire. Tuttavia, l’acido acetilsalicilico IV non è stato valutato in studi clinici e non è disponibile in tutto il mondo.

Obiettivo: l’obiettivo primario è quello di dimostrare la superiorità del trattamento ev di ASA (250 mg o 500 mg), rispetto alla formulazione orale da 300 mg, sulla inibizione del rilascio di trombossano A2, dopo 5 minuti dalla somministrazione del farmaco, in soggetti con sindrome coronarica acuta con o senza sopraslivellamento del tratto ST.

Metodo: 270 pazienti con SCA, non in terapia cronica con ASA, sono stati randomizzati in tre gruppi per ricevere una singola dose di acido acetilsalicilico:  1 °gruppo 300 mg per via orale, 2° gruppo 250 mg per via endovenosa, 3° gruppo 500mg per via endovenosa.                                                                              Il rilascio di Trombossano A2, i livelli di prostacicline e di aggregazione piastrinica, sono stati valutati dopo 5 e 20 minuti dalla somministrazione del farmaco.                                                                               I pazienti sono stati seguiti per 30 giorni per eventi clinici.

Conclusioni: La somministrazione di 250 o 500 mg di acido acetilsalicilico per via endovenosa rispetto a 300 mg per via orale è associata a una inibizione più rapida ed efficace del rilascio di Trombossano e dell’aggregazione piastrinica, senza aumento delle complicanze emorragiche.          

 

Pertanto, la somministrazione di acido acetilsalicilico per via endovenosa dovrebbe essere preferita nella gestione acuta dei pazienti con SCA.

 

 

FONTI

  • Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions Anetta Undas, Kathleen E. Brummel-Ziedins,and Kenneth G. 2007 Mar 15; 109(6): 2285–2292. Prepublished online 2006 Dec 5.  doi:  10.1182/blood-2006 01-010645
  • Discovery of the antiplatelet effect of aspirin: a personal reminiscence. J Thromb Haemost. Weiss HJ. 2003;1:1869–1875. [PubMed]
  • Aspirin and venous occlusion: effects on fibrinolytic activity and tissue-type plasminogen activator. Hammound HU, Moroz LA Thromb Res. 1986;42:73–82. [PubMed]
  • Aspirin and coronary artery disease. Thromb Haemost. Maree AO, Fitzgerald DJ. 2004; 92: 1175–1181.Medline
  • ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients  presenting with ST-segment elevation.
  • Steg PG, James SK, Atar D, et al, and the Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC).  Eur Heart J 2012;33: 2569–619.

 

 

 

 

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2 Commenti

  1. Giovanni

    Egregi colleghi, mi permetto di lasciare un dubbio sulla dose di ASA ev: il Flectadol è acetilsalicilato di LISINA (pm 326,345) mentre l’ aspirina ha un pm di 180,16…
    Da ciò si deduce che il rapporto delle dosi è circa 1.8 per cui:
    250 mg di ASA corrispondono a 450 mg di Flectadol
    500 mg di Flectadol corrispondono a circa 275 mg di ASA
    Saluti

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