domenica 20 Giugno 2021

Assenza di Dolcezza

Marianna viveva a casa da sola; le facevano compagnia il fantasma di un ex marito che ogni tanto veniva ad infestare la sua anima e le sue giornate, e le cure amorevoli che ogni sera solo un figlia può donare ad una mamma che sta percorrendo gli ultimi metri di un strada chiamata vita.

Quel pomeriggio la voce dell’ex marito aveva ferito nuovamente la sua anima; quella sera gli occhi, ancora per poco accessi, della mamma non avevano stranamente visto quelli, simili nella sofferenza condivisa, della figlia; quella notte tutto ciò era stato sufficiente perchè una ambulanza andasse a casa di Marianna per trovarla in coma, trasportarla in codice rosso in Pronto Soccorso per onorarmi della sua conoscenza. La diagnosi era facilmente desumibile dalla triste anamnesi: “Assenza patologica di dolcezza”. L’ega venoso serviva solo a confermare ciò che una rapida ma puntuale raccolta di informazioni aveva identificato: glicemia 20 mg/dl.



L’arte del mestiere mi aveva consigliato di ridare luce agli occhi e coraggio all’anima di Marianna con 3 fiale di soluzione glucosata al 33%. Marianna si era svegliata in un freddo letto di ospedale, con i suoi amari ricordi ed una flebo di soluzione glucosata poco concentrata a farle compagnia.

Ma di notte in pronto soccorso non si può mangiare e il buio difetta per definizione di calore umano; probabilmente per questo, alle ore 2 Marianna decideva nuovamente di salutare per qualche minuto questo mondo crudele. La sua mancanza di dolcezza era più grave del previsto; il suo sangue ne era di nuovo testimone: glicemia 25 mg/dl. Aggiungo alla glucosata in corso un abbraccio e due carezze e cerco di capire, mentre stringo Marianna in una dolce stretta e cerco di capire la ragione di questa prolungata carenza di zuccheri?

L’ipoglicemia

L’ipoglicemia sintomatica è una estrema emergenza sanitaria essendo il glucosio la principale fonte di energia per il tessuto cerebrale e nervoso (tessuti obbligatoriamente glicolitici), con un elevato rischio di mortalità immediata e di severi danni permanenti cerebrali.

Ma è possibile capire in emergenza urgenza quale ne sia la causa?

Definizione di ipoglicemia

Non esiste una definizione universale di ipoglicemia.

Si parla solitamente di Ipoglicemia Moderata per valori compresi fra i 40 e 70 mg/dl.

Si parla di Ipoglicemia severa in caso di valore < 40 mg/dl o nel caso di un evento che richieda l’assistenza di una altra persona per somministrare carboidrati, glucagone o eventuali altre misure di rianimazione.

Diagnosi Clinica

La diagnosi clinica di ipoglicemia si basa sulla presenza della triade di Whipple:

  1. La presenza di sintomi consistenti con ipoglicemia (sintomi neuroglicopenici / sintomi da attivazione del sistema autonomo);
  2. Un basso valore di glucosio ematico;
  3. La risoluzione dei suddetti sintomi e segni con la somministrazione di glucosio.

Cause Comuni

La causa più comune ovviamente è il diabete mellito e una sua gestione terapeutica errata; questa può dipendere da:

  • Agenti ipoglicemizzanti in eccesso (sulfaniluree, glinidici, insulina)
  • Ridotto carico glicemico (pasti mancati / digiuno notturno)
  • Aumentato utilizzo del glucosio da parte dei tessuti (esercizio)
  • Ridotta produzione di glucosio endogeno (ingestione di alcol)
  • Aumentata sensibilità periferica all’insulina (perdita di peso, aumento dell’esercizio fisico)
  • Ridotta clearance insulina (insufficienza renale)

Ma escludendo i diabetici, quale possono essere le cause, molto più rare e più difficili da ipotizzare ed identificare, per una ipoglicemia spontanea inspiegata ed inspiegabile?

Cause meno comuni di ipoglicemia spontanea

La letteratura suggerisce di ricordarci il mnemonico EXPLAINS H; su queste sigle e acronimi ho sempre creduto poco o niente. Fatto sta, ricordiamoci di:

  • Somministrazione inappropriata di farmaci (factious hypoglicemia) (in primis insulina ed ipoglicemizzanti orali; ma considerare anche una intossicazione etanolica, l’uso di chinina, clorochina, l’overdose di betabloccanti / acido valproico / salicilati, una terapia con indometacina, pentamidina e glucagone)
  • Insufficienza ipofisaria/surrenalica/carenza di GH
  • Insufficienza Epatica
  • Insufficienza Renale (solitamente concausa)
  • Ipotirodismo (coma mixedematoso)
  • Sepsi / malaria / stati infettivi / più in generale critical illness
  • Ipoglicemia post prandiale (reattiva) (una sorta di rapido surge di insulina seguente la rapida entrata di cibo nel piccolo intestino – «dumping syndrome» ad esempio dopo chirurgia gastrica)
  • Insulinoma / Tumori delle insule cellulari
  • Neoplasia non pancretiche – sindromi paraneoplastiche (fibromi, sarcomi, mesoteliomi, carcinomi a piccole cellule producenti IGF-2; metastasi estese che superano la capacità dell’organismo di produrre glucosio)
  • Ipoglicemia Immune/Insulin Autoimmune Syndrome (anticorpi antiinsulina che rilasciano insulina quando i livelli insulinici sono relativamente bassi; anticorpi anti recettori insulina)
  • Nesidioblastosi o sindrome ipoglicemica pancreatogena non insulinoma (NIPH syndrome) (iperplasia delle isole pancreatiche)
  • Anoressia / digiuno / malnutrizione
  • Esercizio / abuso etilico / gravidanza / allattamento
  • Pseudoipoglicemia (misurazione ritardata di un campione ematico in presenza di leucocitosi, trombociti o eritrocitosi)

La differenziazione fra ipoglicemia a digiuno (postabsorptive) ed ipoglicemia reattiva (postprandiale), in passato molto in voga sulla base della convinzione che la prima avesse un substrato organico e si manifestasse con sintomi neuroglicopenici e la seconda un substrato funzionale con sintomi autonomici, ha un ricaduta diagnostica terapeutica assai limitata e pertanto è stata superata. Maggiormente utile ai fini di un processo diagnostico terapeutico la distinzione fra il paziente seemingly well or seemingly ill, ricordando sempre la possibile causa iatrogena.

Processo diagnostico

Una raccolta anamnestica precisa e puntuale è spesso la chiave per la diagnosi: l’utilizzo di una eventuale terapia farmacologia o un dosaggio modificato, così come una storia di digiuno o di assunzione di alcol devono essere verificate per poter facilmente identificare un sospettato.

Gli esami di laboratorio, sempre associati ad una corretta indagine anamnestica, ci potranno suggerire una eventuale condizione di sepsi, insufficienza renale/epatica/ipotiroidea o corticosurrenalica.

Ricordati che se anche il paziente non te lo rivela, è statisticamente più probabile una assunzione taciuta di terapia ipoglicemizzante (accidental or malicious fashion) piuttosto che le condizioni ultra-rare di patologie pancreatiche .

Se nonostante tutto la causa rimane sconosciuta, cosa possiamo fare?

Seguire la seguente flow chart riassuntiva.

tratto da (5)

E ricordarci che possiamo dosare la insulina ed il C-peptide, che assumono un significato maggiore se dosati durante la crisi ipoglicemica.

Tratto da (4)

In questo contesto un alto dosaggio di insulina suggerisce livelli patologici: questo può riflettere sia una produzione endogena sia una somministrazione esogena.

Il C-peptide correla con la produzione endogena di insulina: pertanto permette di differenziare una inappropriata produzione di insulina endogena rispetto ad una somministrazione di insulina esogena. Il C-peptide è assente nel caso di somministrazione esogena di insulina; valori di C peptide > 0.6 ng/ml nel contesto di una crisi ipoglicemica suggeriscono una secrezione di insulina patologicamente elevata da parte del pancreas.

Ricordati che tali dosaggi devono essere eseguiti nel momento della crisi ipoglicemica. In ambito endocrinologico infatti gli stessi studi sono suggeriti dopo 72 ore di digiuno (72-h fast test), tempo che trasformerebbe l’OBI in OLI (osservazione lunga intensiva). Ma che noi medici di pronto soccorso, specialisti del tempo, non possiamo accettare.

Se disponibile, anche il dosaggio del betaidrossibutiratto può dirci qualcosa: elevati livelli argomentano contro uno stato iperinsulinemico poiché l’insulina sopprime la produzione di chetoni. Pertanto elevati livelli associati ad ipoglicemia suggeriscono entità nosologie come il digiuno, la sepsi o la chetoacidosi alcolica.

Oltretutto, l’ipoglicemia è una condizione di stress e di attivazione per l’organismo che determinano elevati livelli di cortisolemia; dosaggi bassi rafforzano, insieme ad altri indizi, il sospetto di insufficienza surrenalica.

La ricerca plasmatica/urinaria delle sulfanilureee può rappresentare un ulteriore aiuto diagnostico.

Tratto da (2)

Altri utili indagini possono essere il dosaggio dei farmaci se una somministrazione occulta è sospetta (es. sulfaniluree)

In sintesi la tabella sottostante riassume le varie possibilità:

Ricorda

Cause insolite di ipoglicemia possono non essere considerate alla prima presentazione clinica di tale emergenza che, come ogni emergenza, presuppone una sua veloce risoluzione piuttosto che un ponderato ma time-consuming ragionamento diagnostico; per tale motivo può essere utile conservare 20 cc di sangue in provette da siero raccolte al momento iniziale dell’episodio di ipoglicemia per ulteriori successive analisi.

Trattamento

Farkas, sempre lui, ci insegna il trattamento per la gestione della ipoglicemia

Il pregiato schema sottostante, tratto dal suo incredibile blog, rappresenta una mirabile sintesi di ciò che dobbiamo fare nel caso di una severa ipoglicemia.

  • La quantità di glucosio da sommnistrare in urgenza a bolo sono circa 25 g – ciò equivale circa a 7-8 fiale di SG 33% – 50 cc di SG 50% – 125 cc di GS20% – 250 cc di SG10% – 500 cc di SG 5%; ovviamente le concentrazioni minori avranno un minor rischio di tossicità locale e di overshoot iperglicemico ma nessiteranno di un maggior tempo di somministrazione e una minore rapidità di insorgenza dell’effetto terapeutico. 25 g di destrosio dovrebbe incrementare la glicemia per circa 30-60 minuti, tuttavia con variabilità individuale dipendente dalla severità di ipoglicemia e da specifici fattori individuali.
  • Se il paziente può, deve e fallo mangiare: è il modo più efficace per fornire carboidrati. 1000 calorie corrispondono circa a 6 litri di SG5%. Il vero urgentista Masterchef dovrebbe proporre un menù alla carta composto da un misto di carboidrati semplici e complessi; non ho mai tuttavia trovato nessuno paziente che rifiutasse del semplice cioccolato, che dovrebbe pertanto rappresentare un presidio terapeutico fondamentale per il paziente e per i sanitari, la cui presenza renderei obbligatoria negli armadi dei farmaci e delle tisanerie di tutti i pronto soccorso italiani.
  • Se il paziente è impossibilitato all’assunzione di cibo per os o se la condizione di ipoglicemia è refrattaria, l’infusione di soluzione glucosata endovena è necessaria. Le soluzioni al 5 o al 10% sono preferite per una minore tossicità locale sui vasi; la velocità di infusione dipende dalla severità della ipoglicemia e dal suo andamento temporale.
  • La terapia steroidea funziona, indipendente dalla causa di ipoglicemia, grazie all’induzione di uno stato di insulinoresistenza. Il suo utilizzo è previsto nei casi di ipoglicemia refrattaria alla terapia di prima linea; pertanto non in sostituzione alla somministrazione di glucosio endovena ma nel caso di una sua inefficacia e per ridurne la quantità somministrata, evitando sovraccarico idrico, squilibri elettrolitici e un’eventuale accesso venoso centrale. Il suo uso è particolarmente efficace nel caso di insufficienza surrenalica o overdose insulinica. Lo steroide di scelta è l’idrocortisone 100 mg ogni 6 ore, grazie alla sua rapidità d’azione e la relativamente breve durata d’azione.
  • Il Glucagone non è evidenziato in tale schema riassuntivo; altre flow chart ne suggeriscono l’uso nel caso di ipoglicemia refrattaria o di assenza di un accesso venoso, ad un dosaggio di 1 mg sc/im/ev; sicuramente è inutile nei pazienti depleti di scorte di glicogeno. L’insorgenza di azione richiede tuttavia una latenza di 15 minuti.
  • L’indicazione primaria all’utilizzo di Octreotide è la intossicazione da sulfaniluree ma tale farmaco può avere anche un ruolo nell’impedire l’ipoglicemia da rimbalzo (impedisce il rilascio di insulina endogena); la dose carico è di 100 mg, seguita da 50 mg ogni 6 ore sottocute.

Una volta risolta la ipoglicemia, è ovvio ma assolutamente necessario un periodo di monitoraggio attento dei valori glicemici perchè una sua ricorrenza è statisticamente molto frequente (circa un paziente su tre) ed è molto dipendente dalla causa eziologica sottostante. Altri fattori associati con la ricomparsa di ipoglicemia sono: l’età avanzata, l’utilizzo di terapia insulina / ipoglcemizzante orale, il sesso femminile, la severità della ipoglicemia.

E Marianna?

Nel caso di Marianna non abbiamo identificato nessun causa comune o rara di ipoglicemia e dopo un abbondante e dolce pasto e qualche abbraccio, i suoi valori di glicemia per 24 ore sono rimasti costanti. Il dosaggio del Cpeptide fuori dall’episodio ipoglicemico è risultato essere 3.3 ng/ml. Significato? Boh…

Bibliografia

  1. https://emcrit.org/ibcc/toc/
  2. Kandaswamy et al. “Spontaneous hypoglycemia: diagnostic evaluation and management”. Endocrine. 2016 Jul;53(1):47-57
  3. Chittineni C et al. “Incidence and Causes of Iatrogenic Hypoglycemia in the Emergency Department”. West J Emerg Med. 2019 Aug 27;20(5):833-837
  4. Jolobe OMP. “Hypoglycemia work up when medication is not a risk factor”. Am J Emerg Med. 2019 Dec;37(12):2258-2259
  5. Martens P et al. “Approach to the patient with spontaneous hypoglycaemia”. Eur J Intern Med 2014;25:415–21.
  6. Bilhimer MH et al. “Current practice of hypoglycemia management in the ED”. Am J Emerg Med . 2017 Jan;35(1):87-91.
Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

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