domenica 25 Settembre 2022

Astenia portami via

Una delle mille insidie nascoste dietro al “Dottoressa, sono tanto stanco!”

È una mattina inspiegabilmente tranquilla, quasi noiosa se rapportata ai ritmi caotici del nostro DEA. S. non lo sa, ma è capitato da noi in uno dei pochi momenti in cui possiamo permetterci di investire tempo, energie e attenzione nel suo caso che, detto troppo sinceramente, non si presenta come uno dei più entusiasmanti della giornata.

Sala d’attesa dell’Ospedale Maria Vittoria, 18 maggio 2022 h 8:00. Rappresentazione fedele, conservata a testimonianza di un evento di incredibile rarità, secondo alcuni addirittura impossibile.

S.M. è un uomo di 61 anni che accede per sintomi abbastanza aspecifici – astenia e poco altro -, la cui non urgenza viene impietosamente condannata a un codice di priorità abbastanza basso.

Quando arriva in sala visite racconta di sentirsi esausto da qualche giorno, ma non è in grado di fornire altre informazioni che possano indirizzarci ulteriormente. L’unico fatto forse degno di nota è che dieci giorni prima si era presentato per comparsa di ecchimosi scrotali, che però poi si erano risolte autonomamente.

Nemmeno l’anamnesi patologica remota ci aiuta molto nella disamina diagnostica: le uniche patologie che S. sa riferirci sono una BPCO in duplice terapia e un’iniziale cardiopatia ipertensiva.

Dall’esame obiettivo non emerge alcun dato di rilievo, ad eccezione di un discreto pallore cutaneo accompagnato da una desquamazione in alcune zone del corpo, ma ancora non abbiamo idea di cosa stia succedendo. Poco entusiasmante, d’accordo, ma devo ammettere che il caso a quel punto aveva destato il mio interesse, un po’ come il guilty pleasure di quei gialli che partono lenti ma che finisci per divorare in pochi giorni per dare un nome al colpevole. Questo genere di guilty pleasure:

All’ecografia bedside riscontriamo unicamente una piccola falda di versamento pericardico, senza altre manifestazioni patologiche di rilievo. Sono gli ematochimici a darci finalmente qualche indizio di cosa stia sotto questo sintomo così vago: S. ha una grave anemia macrocitica (Hb 7.6 g/dL, MCV 109 fL). Ma un altro dato colpevolmente inatteso salta subito all’occhio: a fronte di un INR di norma, riscontriamo un aPTT di 1.92, nettamente aumentato.

Adesso cosa ci inventiamo per mettere insieme questo concerto dissonante di segni e sintomi?

Non lo ammetteremo mai, nemmeno sotto tortura, ma un ispirato Gregory House aveva già preso il posto del nostro pensiero clinico: come in uno a caso dei mille episodi prendiamo il posto dei membri del team più inspiegabilmente preparati iniziamo a sfornare ipotesi più o meno sensate per spiegare tutti questi reperti. Nella mia immaginazione, che ormai inseguiva gli unicorni, io ero così:

13 sempre nel mio cuore

Una parte troppo piccola della mia mente si ferma invece a pensare al fatto che in altri contesti, banalmente in fasce orarie più caotiche o in giornate in cui diventa impossibile prestare la stessa attenzione a tutti i pazienti, queste alterazioni sarebbero passate inosservate. Chi di noi avrebbe avuto un vero sospetto clinico basato sui sintomi di presentazione? Avremmo ordinato degli esami ematochimici con l’intento di cercare qualcosa di specifico o solo per “vedere come sono”? è davvero normale che gli esiti di un esame che abbiamo richiesto siano così inaspettati?

L’immaginazione – quella degli altri, la mia è sequestrata dai sensi di colpa per la sottostima dei sintomi –   va subito alla tiroide, inevitabile accusata di disturbi che coinvolgano più di un organo. In effetti riusciamo a ricondurre tutti i sintomi a una forma di ipotiroidismo, ad eccezione dell’allungamento dell’aPTT. Una veloce ricerca su Uptodate – di questa mi prendo il merito, solo per segnalare che mi ero ripresa dal torpore esistenziale – rivela però che in rarissimi casi si può assistere a forme di emofilia acquisita in corso di tiroidite autoimmune.

Come dei bimbi entusiasti mettiamo una sonda lineare sul collo di S. e praticamente nemmeno riusciamo a vedere la tiroide per quanto è diventata piccola: solo a uno sguardo più attento riusciamo a identificare dei minuscoli lobi del diametro massimo di 7 mm, con margini irregolari e aspetto ipoecogeno.

Immediatamente richiediamo un dosaggio del TSH e il dosaggio del fattore VIII, dopodiché consulenze ematologica ed endocrinologica.

Il TSH, che arriva solo il giorno dopo, è 21 mUI/L con AbTPO e AbTg positivi, mentre il fattore VII risulta indosabile, confermando quello che sembrava un volo pindarico, ma che in realtà è una diagnosi.

Con una terapia corticosteroidea e ormonale sostitutiva assistiamo a una repentina normalizzazione dell’aPTT: non si rende mai necessaria una terapia bypassante con fattori della coagulazione, perché non si assiste mai a franca diatesi emorragica. Giorni dopo arriva anche il dosaggio degli anticorpi diretti contro il fattore VIII della coagulazione, la cui positività conferma ulteriormente la diagnosi. Abbiamo davvero trovato un caso raro quanto l’emofilia acquisita da ipotiroidismo in pronto soccorso, dove notoriamente se le patologie non sono life-threatening o almeno frequenti non ricordiamo nemmeno che esistono? Ma siamo davvero sicuri che non sia una patologia life-threatening? E se non lo è, perché non la conosciamo bene?

Emofilia acquisita

L’emofilia acquisita è una patologia rara con un’incidenza pari a 0.2-1.48 casi/mln/anno. È causata dalla produzione di autoanticorpi diretti contro il fattore VIII, che determinano una grave riduzione della funzione coagulativa in soggetti senza storia di sanguinamenti anomali. Questa condizione è associata, da un punto di vista laboratoristico, a un allungamento isolato dell’aPTT con un INR di norma. La presentazione più comune è costituita da sanguinamenti spontanei o eccessivi rispetto al trauma subito, soprattutto a carico di cute, mucose, tessuti molli e muscoli. è però opportuno ricordare che il 10% circa dei pazienti non è interessato da sanguinamenti patologici: per questa ragione un allungamento isolato dell’aPTT non dovrebbe mai essere trascurato, soprattutto nei work-up preoperatorio.

L’emofilia acquisita può essere associata o causata da una serie di patologie, soprattutto neoplasie, patologie autoimmuni, parto e puerperio e assunzione di farmaci (penicilline, solfonamidici e fenitoina), anche se il 50% dei casi rimane classificato come idiopatico.

I siti di sanguinamento più frequenti sono il sottocute e i muscoli, seguiti dal sistema gastroenterico, genitourinario e dal retroperitoneo. Le emorragie intrarticolari, molto comuni nell’emofilia su base genetica, sono invece molto rari in quella acquisita. In molti casi si può assistere a sanguinamenti gravi, con mortalità fino al 22% a seconda delle casistiche.

Diagnosi

La diagnosi di emofilia acquisita deve essere sospettata in caso di aPTT allungato con INR di norma senza altri motivi clinici o in caso di sanguinamento spontaneo o eccessivo con pattern tipico. Altro criterio diagnostico utile è un basso dosaggio di Fattore VIII circolante.

In questi casi, la prima indagine di approfondimento da richiedere è il test di miscela, che consiste nel dosaggio dell’aPTT su una miscela 1:1 di sangue del paziente e di un pool di plasma normale. Questi test permettono di escludere che il deficit di fattori della coagulazione sia determinato dalla presenza di una sostanza inibente, principalmente anticoagulante lupico. In ogni caso è sempre necessario dosare il fattore VIII e, se questo risulta ridotto, occorre titolare gli anticorpi inibenti il FVIII, che, se presenti, permettono di fare diagnosi di Emofilia acquisita.

Terapia

Di seguito riporto l’algoritmo terapeutico individuato nelle linee guida italiane per il trattamento dell’emofilia acquisita in centri non specialistici.

Le linee guida raccomandano una terapia su più fronti:

  • Ricoagulazione con terapia bypassante, con rFVIIa (concentrato di FVII attivato prodotto mediante tecnica del DNA ricombinante – Novoseven®) o aPCC (concentrato di complesso protrombinico attivato – Feiba®), da considerarsi solo in pazienti con sanguinamento attivo perché aumenta il rischio di fenomeni trombotici. Se questa non funziona, si tenta una terapia sostitutiva con FVIII (fattore VIII umano – Emoclot®) o rpFVIII (fattore VIII ricombinante suino –Obizur®), che però non sono sempre disponibili e possono determinare una reazione autoanticorpale.
  • Eradicazione degli autoanticorpi con corticosteriodi, ciclofosfamide e rituximab, talvolta combinanti. Tale terapia deve essere effettuata indipendentemente dalla gravità delle manifestazioni emorragiche, ma con attenzione in pazienti immunocompromessi.

Bibliografia

AICE. Emofilia A acquisita: raccomandazioni per la diagnosi, il trattamento delle emorragie e la gestione generale del paziente. 2020.

DIAS, Joana Isabel Marques, et al. Acquired haemophilia A associated to autoimmune thyroiditis and pangastritis. BMJ Case Reports CP, 2022, 15.4: e248701.

Approach to the adult with a suspected bleeding disorder – UpToDate

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Arianna Pastore
Arianna Pastore
Specializzanda in Medicina d'Emergenza-Urgenza all'Università di Torino. Soccorritrice volontaria presso Croce Verde Torino - sezione di Venaria. Appassionata all'emergenza dal primo viaggio in ambulanza.

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