Attenzione a quello che mangi!

Nuovo post nell’angolo dello specializzando, grazie al prezioso contributo di Mauro Belotti, Alessandra Marchetti e Alice Paludo, specializzandi MEU dell’Università degli studi di Milano.

Un pomeriggio autunnale, di turni di pronto soccorso, giunge una donna di 64 anni, per comparsa da alcune ore di addominalgia e diarrea associata a plurimi episodi di vomito.

La paziente ha un’anamnesi patologica remota muta, si segnala un BMI di 41 e non assume alcuna terapia domiciliare. All’esame obiettivo: GCS 15, addome globoso per adipe, trattabile, dolente, diffusamente dolorabile alla palpazione, organi ipocondriaci non palpabili. Parametri vitali: PA 115/91, fc 95, Sat 98%, apiretica.

E’ stato eseguito EGA venoso: pH 7.49, pO2 48, pCO2 39, Na 142, K+ 3.6. Aglie esaami ematici si evidenziava una lieve leucocitosi neutrofila. La paziente è stata trattenuta in osservazione e si è impostata un’idratazione (ringer acetato ev) e Metoclopramide 1 fl ev in infusione.

Nel frattempo, dopo 12 ore ed un cambio turno…

La paziente lamenta persistenza di addominalgia importante e vomito nonostante la terapia.

Si approfondisce pertanto l’anamnesi patologica prossima e la signora riferisce che anche il marito lamenta gli stessi sintomi, anche se in minor misura.

24 ore prima avevano infatti consumato un bel pranzetto a base di funghi, raccolti dal marito in un bosco vicino a casa.

Ma di che fungo si tratta????

Vengono richiesti nuovi esami: AST 3761 U/l, ALT 2658 U/l, Emocromo nella norma, funzionalità renale nella norma, INR = 9.9. Viene inoltre richiesto il dosaggio sierico di Alfa amanitina: 73 ng/mL (v.n. 1.5 ng/mL).

Il decorso clinico

La paziente è stata ricoverata in Gastroenterologia per insufficienza epatica acuta ed è stata effettuata terapia con: Carbone attivo (una sola dose), iperidratazione e infusione ev di N-Acetilcisteina.

Nonostante la terapia, dopo 72 ore si è presentata instabilità emodinamica, peggioramento neurologico (sopore, confusione), oliguria ed ulteriore peggioramento degli indici epatici, per cui è stata trasferita in terapia intensiva. All’ecoaddome bedside si presentava una steatosi epatica severa e all’EEG (datoo il deterioramento neurologico) encefalopatia di II grado.

La paziente 4 giorni dopo l’accesso in PS è stata sottoposta a trapianto ortotopico di fegato intero in regime d’urgenza, con successo.

Approfondiamo il tipo di fungo: Amanita Phalloides

Responsabile del 95% degli avvelenamenti da funghi. 

Le tossine contenute nei funghi non sono termolabili perciò non vengono disattivate dai metodi di cottura/conservazione

Dose letale: 0.1mg/kg, che può essere presente in un singolo fungo. 

Esistono tre tipi di tossine: 

• Virotossina (effetto tossico non significativo se os)
• Fallotossina: altera membrane cellulari degli enterociti (destabilizza filamenti di actina→altera la fx del citoscheletro) → sintomi GI precoci
• Amatossina: trasportata all’interno degli epatociti →danno epatico

L’Amatossina

• non disattivata dai succhi gastrici
• assorbita dalla mucosa intestinale
• trasportata al fegato 
• circolo enteroepatico  (Alfa-amanitina emivita 48h)

• Trasporto attivo all’interno degli epatociti: OATP e NTCP
• All’interno degli epatociti: lega alcune subunità (Rpb1 e Rpb2) dell’ RNA polimerasi II inibendo la sintesi di mRNA.
• Inoltre promuove la degradazione di alcune subunità di RNA polimerasi II determinando un’irreversibile →stop sintesi proteica 

• Inibizione sintesi proteica
• Aumento dei ROS
• Segnale di stress intracellulare (p53, altera la membrana mitocondriale, citocromo C)
• Effetto sinergico con TNF-alfa
• DANNO EPATICO: degenerazione grassa per accumulo intracellulare di lipidi e necrosi 
• Le cellule più colpite sono quelle ad elevata attività protosintetica ed elevato turnover: enterociti, epatociti, cellule dell’epitelio tubulare renale. 

Le fasi della malattia

1. FASE DI LATENZA: può arrivare fino a 24h senza sintomi
2. FASE GASTROINTESTINALE: 6-24h dopo l’assunzione
   – crampi addominali intensi, nausea, vomito, diarrea (possibile presenza di sangue e/o muco in feci e vomito)
   – dolore ipocondrio dx, epatomegalia con funzione epatica nella norma – perdita importante di liquidi con ipovolemia e IRA
3. FASE della CONVALESCENZA: 24 – 36h dopo l’assunzione  – soggettivamente meglio, ma si registra rialzo di transaminasi  – eventuale rialzo anche di bilirubinemia e creatinina – in caso di avvelenamento severo si passa da fase 2 a 4 direttamente
4. FASE dell’INSUFFICIENZA EPATICA e/o MOF: 48-96 dopo l’assunzione – insufficienza epatica, spesso associata a IRA – picco delle transaminasi tipicamente a 72h da ingestione

Col progredire dell’insufficienza epatica:

• ipoglicemia
• coagulopatia
• encefalopatia epatica
• sindrome epato-renale

N.B: una eventuale riduzione delle transaminasi a questo punto non deve essere interpretato come un segnale di iniziale miglioramento, perché riflette l’arresto danno cellulare in presenza di lesione epatica irreversibile

Agli EE: neutropenia, linfocitopenia, piastrinopenia; ipofosfatemia, ipocalcemia; elevati livelli di insulina

Diagnosi:

• Quando possibile: identificazione del fungo→ Micologo esperto
• Test colorimetrico di Meixner (fungo + acido 10N o 12N idrocloridrico su carta ad alto contenuto di lignina)in 2-3 min (max 30 min) la carta diventa blu se presente amanitina
• Ricerca amatossina:  

>Possibilmente su urina (alternative sono sangue e aspirato gastrico)

>Rilevabile fino a 48 ore dopo assunzione

>La concentrazione di amatossina non è relata alla gravità dei sintomi. 

! Se l’ingestione è sospettata, il trattamento non deve attendere il referto !

Come comportarci?

• Dimissione al domicilio se basso rischio di intossicazione: pz asintomatico o sintomi GI intestinali precoci autorisoltosi e senza alterazione EE.  
• Osservazione per 48h (EE più volte nelle 24h: elettroliti, Gluc, fx epatica, PTT) se:

— sintomi significativi
— rischio potenziale di severa intossicazione 

• Ricovero in TI :
  — coma o sintomi neurologici
  — insuff.epatica o IRA (valutare centro per trapianto epatico)

 ! Allertare centro antiveleni di riferimento !

Terapia

1. Supporto: può ridurre di più del 10% la mortalità
   – Resuscitazione volemica
   – Correzione degli squilibri elettrolitici
   – Correzione dell’ipoglicemia
   – Eventuale somministrazione di lattulosio se iper-ammoniemia
   – Eventuale vitamina K e/o plasma fresco congelato se coagulopatia Eventuale trattamento delle ulteriori comorbilità (IRA, sepsi, alterazioni metaboliche, encefalopatia epatica, edema cerebrale)
2. Decontaminazione gastro-intestinale: CARBONE ATTIVO:
   – 0.5g/Kg (dose max 50g) ogni 4 ore, fino a 4 giorni dall’ingestione dei funghi
   – obiettivo è ridurre ricircolo enteroepatico dell’amatossina
   – idealmente dovrebbe essere iniziato entro 24 ore dall’assunzione
   – se poco tollerato causa vomito: dosi più piccole e frequenti o infusione via SNG
   – eventualmente utile associare antiemetico NON indicata terapia catartica NE lavanda gastrica o sciroppo di ipecacuana

• ALTRI METODI: da valutare sempre con tossicologo (NB. La dialisi da sola non è risultata efficace nel rimuovere l’amatossina)
• Dreneggio biliare (percutaneo o naso-biliare)
• Fractionated Plasma Separation and Adsorption System (FPSA)
• Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)
• Plasmaferesi
• Diuresi forzata (100/200mL/h per 4-5 giorni)

3. Inibitori dell’uptake dell’amatossina

SILYBINUM MARIANUM (estratto del cardo mariano):
– Dose di carico: 5mg/Kg in 1h + infusione in continuo a 20mg/Kg/die per 6 giorni
– Inibisce la captazione a livello degli epatociti
– migliore efficacia se iniziato entro 24h l’assunzione
– se non disponibile formulazione ev possibile fornire per os (minore efficacia, da
  usare in associazione ad altri inibitori, inoltre assorbimento è del 50% e alti dosi
  per os possono provocare diarrea)

PENICILLINA G:
– II scelta: da usare SOLO quando non disponibile il Silybinum Marianum
– Dose: 300.000 – 1.000.000 UI/Kg/die in infusione continua
– Alte dosi associate a coma, crisi epilettiche, nefrite,
  granulocitopenia severa, disturbi elettrolitici
– inutile se usato in associazione a S.M.

CEFTAZIDIME:
– III scelta: SOLO in caso di allergia a PENICILLINA
– DOSE: 4.5g ogni 2h 

4. Terapia antiossidante: 

• N-ACETILCISTEINA:
  – consigliato per tutti i pazienti con segni di epato-tossicità
  – DOSE di carico: 150mg/Kg ev in 1h (dose max 10g)
  – POI 12.5mg/Kg/h per 4h ev
  – POI 6.25mg/Kg/h per 16h ev (ripetibile per altre 16h, se persiste danno epatico)
• VITAMINA C*:
  – 3g/die ev fino a miglioramento clinico
• CIMETIDINA*:
  – 300mg ogni 8h ev fino a miglioramento clinico *effetti anti-ossidanti e citoprotettivi negli animali: NON evidenze che migliorino l’outcome, ma usate per la mancanza di grossi effetti collaterali):

5. Se insufficienza epatica:

TRAPIANTO DI FEGATO:
– i criteri per il trapianto sono diversi in caso di ingestione di tossine fungine rispetto
  ai normali
– se trapianto avviene a più di 4 giorni dall’ingestione, il fegato trapiantato non è a rischio di tossicità.

–> MARS e FPSA possono fare da terapia ponte fino al trapianto

QUALCHE CENNO STORICO

C’era una volta…

Già nei primi anni del ‘900 sono state descritte intossicazioni da Amanita Phalloides, e con una discreta capacità clinica. link

Non c’è da stupirsi se infatti i medici del tempo descrivevano già in modo dettagliato i sintomi dell’intossicazione, con tanto di particolari clinici “spiacevoli” e anche anatomopatologici.

Una storia a lieto fine…Nonostante durante la degenza la paziente sia andata incontro a:

• Insufficienza renale acuta: necessità di dialisi (CRRT);
• Necessità di supporto aminico per instabilità emodinamica;
• Crisi comiziali in quadro RM di leptopachimeningite dndd (PL negativa per patogeni) 🡪 levetiracetam;
• Plurime infezioni batteriche e quindi multiple terapie antibiotiche.

Due mesi dopo la paziente è stata dimessa dalla terapia intensiva in reparto di Gastroenterologia con buona funzionalità epatica e renale e neurologico integro. Infine cinque mesi dopo è stata dimessa al domicilio.

Bibliografia:

1. Yongzhuang Ye, Zhenning Liu. Management of Amanita phalloides poisoning: A literature review and update. Journal of Critical Care 46 (2018) 17–22.
2. J.Garcia et all. Amanita phalloides poisoning: Mechanisms of toxicity and treatment. Food and Chemical Toxicology 86 (2015) 41–55
3. CLARK M, MARSHALL EK, ROWNTREE LG. MUSHROOM POISONING: SOME OBSERVATIONS IN A CASE DUE TO AMANITA PHALLOIDES. JAMA. 1915;LXIV(15):1230–1232. doi:10.1001/jama.1915.02570410028012
4. https://www.empillsblog.com/mushroom-poisoning-amanita-phalloides/