giovedì 22 Febbraio 2024

Attenzione a quello che mangi!

Nuovo post nell’angolo dello specializzando, grazie al prezioso contributo di Mauro Belotti, Alessandra Marchetti e Alice Paludo, specializzandi MEU dell’Università degli studi di Milano.

Un pomeriggio autunnale, di turni di pronto soccorso, giunge una donna di 64 anni, per comparsa da alcune ore di addominalgia e diarrea associata a plurimi episodi di vomito.

La paziente ha un’anamnesi patologica remota muta, si segnala un BMI di 41 e non assume alcuna terapia domiciliare. All’esame obiettivo: GCS 15, addome globoso per adipe, trattabile, dolente, diffusamente dolorabile alla palpazione, organi ipocondriaci non palpabili. Parametri vitali: PA 115/91, fc 95, Sat 98%, apiretica.

E’ stato eseguito EGA venoso: pH 7.49, pO2 48, pCO2 39, Na 142, K+ 3.6. Aglie esaami ematici si evidenziava una lieve leucocitosi neutrofila. La paziente è stata trattenuta in osservazione e si è impostata un’idratazione (ringer acetato ev) e Metoclopramide 1 fl ev in infusione.

Nel frattempo, dopo 12 ore ed un cambio turno…

La paziente lamenta persistenza di addominalgia importante e vomito nonostante la terapia.

Si approfondisce pertanto l’anamnesi patologica prossima e la signora riferisce che anche il marito lamenta gli stessi sintomi, anche se in minor misura.

24 ore prima avevano infatti consumato un bel pranzetto a base di funghi, raccolti dal marito in un bosco vicino a casa.

Ma di che fungo si tratta????

Vengono richiesti nuovi esami: AST 3761 U/l, ALT 2658 U/l, Emocromo nella norma, funzionalità renale nella norma, INR = 9.9. Viene inoltre richiesto il dosaggio sierico di Alfa amanitina: 73 ng/mL (v.n. 1.5 ng/mL).

Il decorso clinico

La paziente è stata ricoverata in Gastroenterologia per insufficienza epatica acuta ed è stata effettuata terapia con: Carbone attivo (una sola dose), iperidratazione e infusione ev di N-Acetilcisteina.

Nonostante la terapia, dopo 72 ore si è presentata instabilità emodinamica, peggioramento neurologico (sopore, confusione), oliguria ed ulteriore peggioramento degli indici epatici, per cui è stata trasferita in terapia intensiva. All’ecoaddome bedside si presentava una steatosi epatica severa e all’EEG (datoo il deterioramento neurologico) encefalopatia di II grado.

La paziente 4 giorni dopo l’accesso in PS è stata sottoposta a trapianto ortotopico di fegato intero in regime d’urgenza, con successo.

Approfondiamo il tipo di fungo: Amanita Phalloides

Amanita Phalloides
da Flickr

Responsabile del 95% degli avvelenamenti da funghi. 

Le tossine contenute nei funghi non sono termolabili perciò non vengono disattivate dai metodi di cottura/conservazione

Dose letale: 0.1mg/kg, che può essere presente in un singolo fungo. 

Esistono tre tipi di tossine: 

  • Virotossina (effetto tossico non significativo se os)
  • Fallotossina: altera membrane cellulari degli enterociti (destabilizza filamenti di actina→altera la fx del citoscheletro) → sintomi GI precoci
  • Amatossina: trasportata all’interno degli epatociti →danno epatico

L’Amatossina

  • non disattivata dai succhi gastrici
  • assorbita dalla mucosa intestinale
  • trasportata al fegato 
  • circolo enteroepatico  (Alfa-amanitina emivita 48h)
  • Trasporto attivo all’interno degli epatociti: OATP e NTCP
  • All’interno degli epatociti: lega alcune subunità (Rpb1 e Rpb2) dell’ RNA polimerasi II inibendo la sintesi di mRNA.
  • Inoltre promuove la degradazione di alcune subunità di RNA polimerasi II determinando un’irreversibile →stop sintesi proteica 
  • Inibizione sintesi proteica
  • Aumento dei ROS
  • Segnale di stress intracellulare (p53, altera la membrana mitocondriale, citocromo C)
  • Effetto sinergico con TNF-alfa
  • DANNO EPATICO: degenerazione grassa per accumulo intracellulare di lipidi e necrosi 
  • Le cellule più colpite sono quelle ad elevata attività protosintetica ed elevato turnover: enterociti, epatociti, cellule dell’epitelio tubulare renale. 

Le fasi della malattia

  1. FASE DI LATENZA: può arrivare fino a 24h senza sintomi
  2. FASE GASTROINTESTINALE: 6-24h dopo l’assunzione
    – crampi addominali intensi, nausea, vomito, diarrea (possibile presenza di sangue e/o muco in feci e vomito)
    – dolore ipocondrio dx, epatomegalia con funzione epatica nella norma – perdita importante di liquidi con ipovolemia e IRA
  3. FASE della CONVALESCENZA: 24 – 36h dopo l’assunzione  – soggettivamente meglio, ma si registra rialzo di transaminasi  – eventuale rialzo anche di bilirubinemia e creatinina – in caso di avvelenamento severo si passa da fase 2 a 4 direttamente
  4. FASE dell’INSUFFICIENZA EPATICA e/o MOF: 48-96 dopo l’assunzione – insufficienza epatica, spesso associata a IRA – picco delle transaminasi tipicamente a 72h da ingestione

Col progredire dell’insufficienza epatica:

  • ipoglicemia
  • coagulopatia
  • encefalopatia epatica
  • sindrome epato-renale

N.B: una eventuale riduzione delle transaminasi a questo punto non deve essere interpretato come un segnale di iniziale miglioramento, perché riflette l’arresto danno cellulare in presenza di lesione epatica irreversibile

Agli EE: neutropenia, linfocitopenia, piastrinopenia; ipofosfatemia, ipocalcemia; elevati livelli di insulina

Diagnosi:

  • Quando possibile: identificazione del fungo→ Micologo esperto
  • Test colorimetrico di Meixner (fungo + acido 10N o 12N idrocloridrico su carta ad alto contenuto di lignina)in 2-3 min (max 30 min) la carta diventa blu se presente amanitina
  • Ricerca amatossina:  

>Possibilmente su urina (alternative sono sangue e aspirato gastrico)

>Rilevabile fino a 48 ore dopo assunzione

>La concentrazione di amatossina non è relata alla gravità dei sintomi. 

! Se l’ingestione è sospettata, il trattamento non deve attendere il referto !

Come comportarci?

  • Dimissione al domicilio se basso rischio di intossicazione: pz asintomatico o sintomi GI intestinali precoci autorisoltosi e senza alterazione EE.  
  • Osservazione per 48h (EE più volte nelle 24h: elettroliti, Gluc, fx epatica, PTT) se:

— sintomi significativi
— rischio potenziale di severa intossicazione 

  • Ricovero in TI :
    — coma o sintomi neurologici
    — insuff.epatica o IRA (valutare centro per trapianto epatico)

 ! Allertare centro antiveleni di riferimento !

Terapia

Foto di Ada K da Pixabay
  1. Supporto: può ridurre di più del 10% la mortalità
    – Resuscitazione volemica
    – Correzione degli squilibri elettrolitici
    – Correzione dell’ipoglicemia
    – Eventuale somministrazione di lattulosio se iper-ammoniemia
    – Eventuale vitamina K e/o plasma fresco congelato se coagulopatia Eventuale trattamento delle ulteriori comorbilità (IRA, sepsi, alterazioni metaboliche, encefalopatia epatica, edema cerebrale)
  2. Decontaminazione gastro-intestinale: CARBONE ATTIVO:
    – 0.5g/Kg (dose max 50g) ogni 4 ore, fino a 4 giorni dall’ingestione dei funghi
    – obiettivo è ridurre ricircolo enteroepatico dell’amatossina
    – idealmente dovrebbe essere iniziato entro 24 ore dall’assunzione
    – se poco tollerato causa vomito: dosi più piccole e frequenti o infusione via SNG
    – eventualmente utile associare antiemetico NON indicata terapia catartica NE lavanda gastrica o sciroppo di ipecacuana
  • ALTRI METODI: da valutare sempre con tossicologo (NB. La dialisi da sola non è risultata efficace nel rimuovere l’amatossina)
  • Dreneggio biliare (percutaneo o naso-biliare)
  • Fractionated Plasma Separation and Adsorption System (FPSA)
  • Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)
  • Plasmaferesi
  • Diuresi forzata (100/200mL/h per 4-5 giorni)

3. Inibitori dell’uptake dell’amatossina

SILYBINUM MARIANUM (estratto del cardo mariano):
– Dose di carico: 5mg/Kg in 1h + infusione in continuo a 20mg/Kg/die per 6 giorni
– Inibisce la captazione a livello degli epatociti
– migliore efficacia se iniziato entro 24h l’assunzione
– se non disponibile formulazione ev possibile fornire per os (minore efficacia, da
  usare in associazione ad altri inibitori, inoltre assorbimento è del 50% e alti dosi
  per os possono provocare diarrea)

PENICILLINA G:
– II scelta: da usare SOLO quando non disponibile il Silybinum Marianum
– Dose: 300.000 – 1.000.000 UI/Kg/die in infusione continua
– Alte dosi associate a coma, crisi epilettiche, nefrite,
  granulocitopenia severa, disturbi elettrolitici
– inutile se usato in associazione a S.M.

CEFTAZIDIME:
– III scelta: SOLO in caso di allergia a PENICILLINA
– DOSE: 4.5g ogni 2h 

4. Terapia antiossidante: 

  • N-ACETILCISTEINA:
    – consigliato per tutti i pazienti con segni di epato-tossicità
    – DOSE di carico: 150mg/Kg ev in 1h (dose max 10g)
    – POI 12.5mg/Kg/h per 4h ev
    – POI 6.25mg/Kg/h per 16h ev (ripetibile per altre 16h, se persiste danno epatico)
  • VITAMINA C*:
    – 3g/die ev fino a miglioramento clinico
  • CIMETIDINA*:
    – 300mg ogni 8h ev fino a miglioramento clinico *effetti anti-ossidanti e citoprotettivi negli animali: NON evidenze che migliorino l’outcome, ma usate per la mancanza di grossi effetti collaterali):

5. Se insufficienza epatica:

TRAPIANTO DI FEGATO:
– i criteri per il trapianto sono diversi in caso di ingestione di tossine fungine rispetto
  ai normali
– se trapianto avviene a più di 4 giorni dall’ingestione, il fegato trapiantato non è a rischio di tossicità.

–> MARS e FPSA possono fare da terapia ponte fino al trapianto

QUALCHE CENNO STORICO

C’era una volta…

Già nei primi anni del ‘900 sono state descritte intossicazioni da Amanita Phalloides, e con una discreta capacità clinica. link

Non c’è da stupirsi se infatti i medici del tempo descrivevano già in modo dettagliato i sintomi dell’intossicazione, con tanto di particolari clinici “spiacevoli” e anche anatomopatologici.

anatomia-patologica-intossicazione-amanita phalloides

Una storia a lieto fine…Nonostante durante la degenza la paziente sia andata incontro a:

  • Insufficienza renale acuta: necessità di dialisi (CRRT);
  • Necessità di supporto aminico per instabilità emodinamica;
  • Crisi comiziali in quadro RM di leptopachimeningite dndd (PL negativa per patogeni) 🡪 levetiracetam;
  • Plurime infezioni batteriche e quindi multiple terapie antibiotiche.

Due mesi dopo la paziente è stata dimessa dalla terapia intensiva in reparto di Gastroenterologia con buona funzionalità epatica e renale e neurologico integro. Infine cinque mesi dopo è stata dimessa al domicilio.

Bibliografia:

  1. Yongzhuang Ye, Zhenning Liu. Management of Amanita phalloides poisoning: A literature review and update. Journal of Critical Care 46 (2018) 17–22.
  2. J.Garcia et all. Amanita phalloides poisoning: Mechanisms of toxicity and treatment. Food and Chemical Toxicology 86 (2015) 41–55
  3. CLARK M, MARSHALL EK, ROWNTREE LG. MUSHROOM POISONING: SOME OBSERVATIONS IN A CASE DUE TO AMANITA PHALLOIDES. JAMA. 1915;LXIV(15):1230–1232. doi:10.1001/jama.1915.02570410028012
  4. https://www.empillsblog.com/mushroom-poisoning-amanita-phalloides/
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Isabelle Piazza
Isabelle Piazza
Specializzanda in Medicina d'emergenza e urgenza | Università degli studi di Milano | Ospedale Papa Giovanni XXIII-Bergamo | Attuale segretario CoSMEU, biennio 2021-2023 @isabelle_isii

4 Commenti

  1. Curiosità: una volta avuta la diagnosi come vi siete comportati col marito? Nulla perché aveva solo sintomi lievi ed è rimasto a casa, o l’avete convocato per fargli una visita e due esami a prescindere?

    • Ciao Silvia, il marito della paziente ha avuto sintomi veramente lievi e ormai risoltisi al momento del ricovero della signora, per cui non ha effettuato alcun esame.

  2. Complimenti Isabella. Bene che si parli di intossicazioni in modo esaustivo. Bravi.
    Nel dubbio chiamate anche il Centro Antiveleni….

    • Grazie mille! Si si, è stato contattato il Centro Antiveleni della struttura che ci ha dato le indicazioni del caso.

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