Cancer associated thromboembolism in Pronto Soccorso

Giancarlo

Giancarlo è il padre di una collega infermiera. Ha 68 anni, ha da poco scoperto di avere un carcinoma squamoso del polmone.

Per sintomi, ha effettuato una TAC del torace che documentava la presenza di un voluminoso primitivo nel lobo inferiore sn (quasi 7 cm) indissociabile dal diaframma con associato versamento pleurico di 4 cm. Deve completare la stadiazione con TAC encefalo collo ed addome, ed è per questo che si trova in radiologia.

Ricevo una telefonata dal radiologo: “Senti te lo devo mandare perché ha una embolia polmonare, ah ha anche una metastasi cerebrale, mi sembra solo una ma tra poco ti chiudo il referto”.  Ok.

Giancarlo arriva sulle sue gambe. Satura 97% in AA. FR 18 al minuto. EON negativo, asintomatico. E’ tranquillo, il suo unico problema è il dolore al fianco sn, che ultimamente non è così ben controllato dalla terapia in corso. “Le manca il fiato?”. “No, ieri ho lavorato tutto il giorno nel mio orto, ma ho male. La tachipirina non mi fa nulla”. Ok. EGA, esami. Do una occhiata in Eco. Torace: vedo il versamento pleurico, per il resto sliding sign bilaterale, pattern A diffuso, con l’eccezione del lobo inferiore di sn dove vedo qualche linea B. Cuore: non segni di sovraccarico dx. CUS arti inferiori: a destra la femorale è incomprimibile. Caso semplice. Sembrerebbe.

Mario

Mario ha 72 anni. Arriva in pronto soccorso, inviato dal curante, per riscontro di 6mg/dl di Hb agli ematici.

E’ un signore molto simpatico, un po’ scocciato per essere stato mandato in PS, ma dalla battuta pronta.

Mario riferisce feci abbondanti, non sa dire se più scure nei giorni scorsi, si sente un po’ stanco, motivo per il quale il curante ha chiesto l’emocromo. ha la mutazione del fattore V di Leiden con pregresse e reiterate TVP arti inferiori, motivo per il quale è in terapia da alcuni anni con Xarelto, prescritto dal suo ematologo, ma che il curante ha già sospeso ieri. E’ lievemente astenico, ma per il resto ok. Emodinamicamente stabile, all’EO non emerge nulla di rilievo, ER negativa.

Chiedo esami, confermo 6 di Hb, chiedo sacche. Chiedo EGDS che fa in mattinata (negativa), gli prenoto una Colon. Trasfuso, sospeso Xarelto, dimesso con indicazioni. Caso ancora più semplice. Sembrerebbe.

Cancer associated thromboembolism (CAT)

E’ ben noto che l’incidenza di tromboembolismo venoso (VTE), che comprende trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) nella popolazione con cancro sia elevata e può variare annualmente dallo 0.5% fino al 20% (a seconda della casistica e del tipo di tumore), comparata allo 0.1 – 0.2% della popolazione generale (1).

Il VTE associato a tumore (Cancer Associated Thromboembolism, CAT) può tradursi in aumento della mortalità, morbilità e impedire o ritardare trattamenti chemioterapici attivi, oltre a tradursi in aumento della spesa sanitaria.

Per molti anni il “backbone” del trattamento del CAT, raccomandato unanimemente dalle linee guida, è stata l’eparina a basso peso molecolare (EBPM) (2).

Infatti, il trattamento del CAT con antagonisti della vitamina K (VKA) può essere problematico, per la difficoltà a mantenere le corrette concentrazioni terapeutiche (per assorbimento intestinale incostante e/o le frequenti interazioni farmacologiche con chemioterapici/altro quasi invariabilmente prescritti in questi pazienti), cosa che può tradursi in riduzione efficacia e/o aumento del rischio di sanguinamento.

In alcuni studi è emerso un miglior profilo di sicurezza, ridotto rischio di sanguinamento e ridotto rischio di recidive di VTE con EBPM (in particolare Dalteparina) rispetto a VKA (3) (4) (5).

Tuttavia, come è noto, al di là delle difficoltà prescrittive, la terapia con EBPM, specie se a lungo termine (3-6 mesi), porta con sé parecchi svantaggi per lo più legati ai costi, alla via di somministrazione parenterale con annessa scarsa aderenza del paziente ed al profilo rischio-beneficio; pertanto, molti pazienti con CAT non vengono trattati adeguatamente (6).

DOAC nel trattamento del CAT

In questo contesto, i DOAC (direct-acting oral anticoagulants) rappresentano una nuova opzione terapeutica nel trattamento e prevenzione del CAT.

Dai grandi studi randomizzati registrativi emerge la superiorità dei DOAC vs VKA nel trattamento del VTE nella popolazione generale, tuttavia in questi grandi studi la sottopopolazione affetta da cancro è molto poco rappresentata (nella maggior parte degli studi la malattia tumorale attiva era criterio di esclusione) e pertanto risulta difficile trarne delle conclusioni (7).

Dal 2018 però sono stati pubblicati 4 studi randomizzati che hanno confrontato i DOAC vs EBPM specificatamente in pazienti con CAT.

Il primo pubblicato è stato l’Hokusai VTE Cancer, uno studio di non inferiorità su 1050 pz che ha confrontato Edoxaban 60 mg die (dopo 5 giorni di EBPM) Vs il proseguimento di Dalteparina (200 UI/kg/die per un mese seguito da 150 UI/kg/die per 6-12 mesi) (8). Nei pazienti trattati con Edoxaban si è osservato un trend verso meno eventi di VTE (7.9% vs 11.3%; HR: 0.71; 95% CI 0.48 – 1.06), ma un maggior numero di sanguinamenti maggiori (6.9% vs 4.0%; HR: 1.77; 95% CI 1.03 – 3.04), specialmente sanguinamenti gastrointestinali nella popolazione affetta da tumori del tratto gastroenterico (GE).

Lo studio SELECT-D ha confrontato Dalteparina vs Rivaroxaban (15mg x 2 per 21 giorni poi 20 mg al giorno) in 406 pz con CAT per 6 mesi (9). In questo studio è emersa superiorità significativa di Rivaroxaban nel prevenire recidive di VTE (4% vs 11%, HR: 0.43; 95% CI 0.19 – 0.99), ma anche in questo caso gli eventi di sanguinamento, sia maggiori che minori ma clinicamente rilevanti, erano più alti nel braccio con Rivaroxaban nella popolazione con tumori ad alto rischio di sanguinamento (GE e Uroteliale).

Il terzo studio, pubblicato nel 2019, l’ADAM VTE ha confrontato Apixaban (10 mg x 2 per 7 giorni poi 5 mg x 2 per 6 mesi) vs Dalteparina in 300 pazienti con CAT (10). L’obiettivo principale dello studio era valutare differenze in termini di sanguinamenti maggiori e minori e non ne sono emerse, tuttavia il numero di recidive di VTE nel braccio Apixaban era significativamente inferiore al numero nel braccio Dalteparina. 

Nel 2020 è stato infine pubblicato lo studio CARAVAGGIO, che è l’estensione dell’ADAM VTE su 1150 pazienti aggiuntivi (11). Obiettivo dello studio era esplorare la differenza in termini di prevenzione delle recidive di VTE ed è emerso un trend a favore di Apixaban, che non ha raggiunto la significatività, se non nella popolazione con età inferiore a 65 anni. Anche in questo caso, le differenze in termini di sanguinamenti sono emerse in particolare nella popolazione con tumori ad alto rischio di sanguinamento (GE). 

Riassumendo

DOAC uguale se non un pochino meglio di EBPM (ma indubbi vantaggi di somministrazione) nel prevenire recidive di VTE, a spese di un lieve aumento eventi emorragici rispetto ad eparina in particolare in pazienti ad alto rischio (GE ed uroteliale).

DOAC nella prevenzione del CAT

L’indubbia maggiore facilità di assunzione e la maneggevolezza dei DOAC hanno spinto a verificarne l’efficacia e fattibilità anche nella prevenzione e profilassi del CAT, nei pazienti ad alto rischio.

Due studi sono stati pubblicati a riguardo.

Nello studio CASSINI l’efficacia nella profilassi di VTE di Rivaroxaban 10 mg/die per 6 mesi è stata confrontata con placebo per 6 mesi (12). Il rischio di VTE è stato stimato usando la ben validata Khorana scale (13).

Sono stati arruolati 841 pazienti con Khorana score ≥2 al baseline. Sono stati esclusi pazienti con primitivo o metastasi SNC e pz con leucemia acuta. Il primary endpoint era una combinazione di comparsa di TVP sintomatica/asintomatica arti sup ed inferiori, EP sintomatica/asintomatica e morti relate a VTE. Questi eventi si sono verificati nel 6% del braccio Rivaroxaban vs 8.8% nel braccio placebo (HR 0.66, 95% CI: 0.40–1.09; p = 0.10). Nessuna differenza in termini di sanguinamenti maggiori o minori. Da segnalare un drop-off dallo studio del 47%, che ne ha ovviamente inficiato i risultati.

Il secondo studio, l’AVERT ha arruolato 574 pazienti con Khorana score ≥2 al baseline, ma escludendo, oltre ai pazienti con localizzazioni SNC anche leucemie acute, malattie mieloproliferative e pazienti ad alto rischio di sanguinamento (esempio pazienti a rischio di coagulopatia per malattia epatica estesa) (14). I pazienti sono stati trattati con Apixaban 2.5 x 2 per 6 mesi vs placebo nel braccio di controllo. Obiettivo era individuare differenze in termini di emergenza di TVP arti superiori ed inferiori (sintomatica o asintomatica) o EP. Da notare che in questo studio, a differenza del precedente, l’ecodoppler degli arti dopo lo screening iniziale non veniva ripetuto da protocollo, ma su giudizio clinico. Comunque, Apixaban si è dimostrato efficace nel ridurre gli eventi VTE/EP (2% vs. 10.2%, HR 0.41; 95% CI: 0.26–0.65; p < 0.001) rispetto a placebo, a spese però di un aumento del rischio di sanguinamenti maggiori (3.5% vs. 1.8%, HR 2.00, 95% CI: 1.01–3.95).  Da notare l’arruolamento di una popolazione diversa nei due studi, maggiormente a rischio di sanguinamento nel primo rispetto al secondo studio.

Riassumendo

Anche nella profilassi DOAC probabilmente meglio di EBPM per quanto riguarda gli endpoint di prevenzione VTE, difficile trarre conclusioni chiare per quanto riguarda l’aumento del rischio di sanguinamento per eterogeneità popolazioni a confronto.

Giancarlo

Arriva il referto della TAC: tromboembolia subsegmentaria del LID, metastasi surrenalica sn, mts renale, sospetta epatica, due mts encefaliche di 11 e 4 mm rispettivamente con scarso alone perilesionale e non segni di sanguinamento, piccola mts ossea di C3 senza segni di invasione o cedimento del soma.  

Sento l’oncologo. Il programma è l’avvio di chemioterapia con Taxolo, Carboplatino e Pembrolizumab perché PDL1 negativo, probabilmente radioterapia su C3 (ok me lo ricordavo, sono pur sempre anche io oncologo..). “Ma posso iniziare un NAO secondo te?“. “No, io farei eparina”.

Ok lo dimetto con EBPM. “Giancarlo le prescrivo l’eparina ok?” “No ma per quanto devo farla? Ma no io non la voglio fare. Se devo morire pazienza”. Ok.. non c’è molto spazio di discussione con Giancarlo.. L’unica cosa che riesco a fare è ritoccargli la terapia antidolorifica prima di dimetterlo (per la quale mi ringrazia). Dell’eparina non ne ha voluto sapere.

Mario

Cambio turno, alcune settimane dopo. La collega: “Ah ti ricordi quel paziente Mario, sai la colon era risultata positiva per un Ca colon dx.  Aveva poi iniziato la chemio, ti ricordi?” “Si, certo che mi ricordo”. “Beh è tornato stanotte, embolia polmonare massiva, il collega notturno non ha potuto fare la trombolisi perché aveva 15.000 piastrine, stavano organizzando per la tromboaspirazione, ma è morto poco dopo. Si insomma un casino” “Ah..”.

Considerazioni pratiche sull’utilizzo dei DOAC nel paziente oncologico

Rischio di sanguinamento in particolari sottogruppi e tipi tumorali

Dagli studi pubblicati (e da varie metanalisi) emerge che i pazienti oncologici trattati con DOAC sono a maggior rischio di sanguinamento rispetto ad EBPM. Questo è particolarmente vero per alcuni tipi tumorali, quali tumori GE e genito-urinari. In particolare, pazienti con tumori luminali GE primitivi in sede (esofago, gastrico, colon), carcinomi uroteliali ed in generale con situazioni ad alto rischio di sanguinamento, non andrebbero trattati con DOAC (15). Inoltre, anormalità della mucosa intestinale (quindi carcinomi del tratto GE) o resezioni chirurgiche/anastomosi con alterazioni della normale anatomia del tratto GE potrebbero avere un impatto sull’assorbimento e quindi sulla biodisponibilità dei DOAC.

Funzionalità epatica e renale

E’ ben noto che i DOAC richiedano particolare attenzione nel monitoraggio della funzionalità renale e i pazienti con funzionalità renale severamente compromessa non andrebbero trattati con tali farmaci. Parimenti, alterazioni della funzionalità epatica (non infrequenti nei pazienti con metastasi o tumori epatici primitivi) andrebbero attentamente monitorate sia per le conseguenti possibili alterazioni della coagulazione, sia per le alterazioni della farmacocinetica e metabolismo del farmaco. Particolare attenzione al rischio di sanguinamento andrebbe quindi posto in questi pazienti.

Pazienti fragili

Un’altra considerazione da fare è che nella maggior parte degli studi sono stati arruolati pazienti con performance status ECOG 0-2 (quindi in buone condizioni generali e con scarsi segni di malattia) ed in chemioterapia attiva e quindi i dati derivanti da questi studi sono difficili da generalizzare alla popolazione dei pazienti più fragili/terminali, per i quali EBPM rimane lo standard di cura.  

Nausea e vomito

Un problema piuttosto comune nei pazienti oncologici è la nausea ed il vomito indotto dalla chemioterapia, problema che però può rendere particolarmente incostante l’assorbimento dei farmaci assunti per via orale e quindi inficiare notevolmente l’efficacia/rischio di sanguinamento dei DOAC rispetto a farmaci assunti per via parenterale. Inoltre, nei pazienti che perdono peso molto velocemente (come nei pazienti neoplastici sia per il ridotto intake alimentare, sia per cachessia neoplastica) la farmacocinetica dei DOAC può essere alterata.

Interazioni

Come è noto, i DOAC sono trasportati dalla P-glicoproteina e Rivaroxaban ed Apixaban sono substrati del citocromo P450 (CYP3A4).  

Il problema delle interazioni con altri farmaci (in particolare chemioterapici) è ciò che desta le principali preoccupazioni degli oncologi. Molti farmaci utilizzati per trattare i pazienti oncologici o terapie di “supporto” (esempio desametasone) sono inibitori/induttori di P-Glicoproteina e/o CYP3A4, cosa che può tradursi in alterazioni della concentrazione plasmatica dei DOAC al di fuori della finestra terapeutica, con evidenti ripercussioni in termini di ridotta efficacia o aumento del rischio emorragico. E questo è reso ancora più complicato dal fatto che non tutte le interazioni DOAC/farmaci oncologici sono ancora state testate direttamente o hanno effetti noti. Vien da sé, quindi, che la prescrizione di un DOAC in un paziente oncologico in trattamento attivo debba essere particolarmente attenta e debba avvenire dopo uno scrupoloso controllo delle possibili interazioni tra farmaci (se note) e dopo un attento bilancio rischi/benefici, cosa non sempre facile da valutare (16).

Trombocitopenia

Un altro fattore particolarmente frequente nei pazienti onco/ematologici sia per effetto neoplastico diretto sia per effetto dei citostatici è la piastrinopenia, che influenza pesantemente il rischio emorragico individuale. Esistono vari algoritmi proposti per la modifica/sospensione della terapia con DOAC/VTE in pazienti con CAT e piastrinopenia (17) (18).

VTE e Mts cerebrali

Le lesioni cerebrali, sia primitive che secondarie sono associate ad un aumento di rischio di VTE, ma, allo stesso tempo, espongono il paziente anche ad un aumentato rischio di sanguinamenti intracranici. La presenza di lesioni del SNC non era criterio di esclusione per la maggior parte degli studi di DOAC vs EBPM nei pazienti con CAT, ed in nessuno degli studi è stato riportato un aumento del rischio di sanguinamenti intracranici. Tuttavia, il numero di pazienti con lesioni SNC inclusi negli studi è troppo esiguo per poterne trarre delle conclusioni solide.

In letteratura è stato pubblicato a riguardo un solo studio retrospettivo, su 172 pazienti con lesioni primitive e secondarie del SNC trattati con DOAC (42pz) o EBPM (131pz). Con i limiti imposti dalle caratteristiche dello studio, non sono emerse differenze significative in termini di aumento degli eventi emorragici intracranici (19).

Cosa dicono le linee guida

Vediamo cosa dicono le principali linee guida (NCCN, ASCO, AIOM, ESMO).

Nei pazienti con neoplasia è indicato uno screening più intensivo per ricercare TVP/PE? No, non ci sono dati a supporto.

Profilassi del CAT nei pazienti ricoverati e/o allettati per una problematica medica? La scelta rimane EBPM/Fondaparinux

Quale profilassi nei pazienti ambulatoriali ad alto rischio tromboembolico (Khorana score ≥2 o altre situazioni ad alto rischio clinico, es. mieloma multiplo in trattamento con lenalidomide)? Scelta tra EBPM , Apixaban o Rivaroxaban per 3-6 mesi e si può considerare di proseguirla fino a ché permangono le condizioni di alto rischio (es. non risposta alla terapia o progressione tumorale)

Trattamento del CAT nel paziente ambulatoriale?  Opzioni sono EBPM, Edoxaban, Rivaroxaban o Apixaban.

Durata del trattamento: Non facile da stabilirsi, la maggior parte degli studi disponibili ha preso in considerazione una durata di 3-6 mesi. I dati disponibili suggeriscono che i pazienti con cancro attivo e TEV presentino un rischio di TEV ricorrente che, sebbene maggiore nel primo mese, tende a persistere fintantoché la malattia rimane attiva o vi siano terapie antitumorali in corso. Nei pazienti oncologici con episodio di TEV la prosecuzione del trattamento con anticoagulanti oltre 3-6 mesi andrebbe considerata nei casi con malattia attiva (evidenza del tumore primitivo e/o della malattia metastatica e/o terapie antitumorali, specie se ormonali, in corso). Il rischio di VTE andrebbe pertanto rivalutato periodicamente, così come il rischio di sanguinamento ed il proseguimento della terapia anticoagulante andrebbe valutata sulla base del rischio/beneficio per ciascun singolo paziente.

Trattare la TVP asintomatica/PE asintomatica isolata? Qualche discordanza. Le linee guida sono concordi nella necessità di trattare la TVP, e la PE se associata a TVP dimostrata. Qualche dubbio rimane sulla reale necessità di trattare una PE asintomatica subsegmentaria non associata a TVP (sia arti sup che inf).

E’ adeguato trattare i pazienti con Trombosi venosa splancnica/portale incidentale/asintomatica? I dati disponibili suggeriscono come la TVS sintomatica o incidentale debba avere le stesse indicazioni alla terapia anticoagulante del VTE in altre sedi, con un’attenta valutazione del rischio emorragico. Il rapporto beneficio/rischio è considerato positivo.

Trombosi correlata al CVC? L’indicazione rimane EBPM, non ci sono dati con DOAC.

Trattamento anticoagulante e tumori primitivi o secondari SNC? Nei pazienti oncologici con TEV e tumore cerebrale primitivo o con metastasi cerebrali il trattamento anticoagulante può essere preso in considerazione se non vi è evidenza di sanguinamento in atto

E nel mondo reale?

Studi dimostrano che i pazienti in trattamento con DOAC hanno minor tasso di interruzione rispetto ad EBPM e stanno in trattamento più a lungo, che EBPM è il trattamento iniziale più frequentemente prescritto, ma che negli Stati Uniti circa il 46% dei pazienti con CAT nel setting ambulatoriale viene trattata con DOAC, che la profilassi è sotto-prescritta e che circa il 20%-30% dei pazienti con CAT non avviano nessun trattamento anticoagulante (20). 

Conclusioni

Se il trattamento del VTE nella popolazione generale non lascia molto spazio a discussioni, nella popolazione affetta da VTE cancro-relata (e non è certo una quota trascurabile di casi) vi sono molte meno certezze.

Se da un lato i DOAC sarebbero certamente preferibili nel trattamento del CAT per la facilità di assunzione, il loro utilizzo “sul campo” cela qualche difficoltà. Mi stupiva che i colleghi oncologi non li prescrivessero estesamente, ma leggendo con attenzione la letteratura ho capito perché.

L’eparina rimane probabilmente il “backbone”, i DOAC sono utilizzabili in una minoranza di pazienti perché non sono così “semplici”. Molti fattori, anche piuttosto complessi, vanno sui piatti della bilancia e spesso non è così semplice trarne conclusioni.

C’è da dire però che, se scelti con attenzione, probabilmente alcuni pazienti in più potrebbero beneficiarne in sicurezza.

Ancor più spinoso è il campo della profilassi del VTE associata a cancro, dove ovviamente vale fortemente il motto del primum non nocere, e se è vero che spesso ci aiutano gli scores prognostici, non sempre questi tengono conto di tutte le complesse situazioni cliniche. Anche in questo caso, però, credo che a qualche paziente in più potrebbe attualmente essere prescritto con tranquillità un DOAC. 

Tornando ai nostri pazienti.. mi chiedo ancora se in Giancarlo potessimo tentare la prescrizione di un DOAC, visto che di EBPM non voleva sentir parlare. L’avremmo esposto certamente ad un certo rischio di sanguinamento per un certo periodo (considerando anche le interazioni con la chemio che si apprestava ad avviare), ma avremmo trattato il VTE.

Per quanto riguarda Mario, aveva ottimi motivi per sospendere il DOAC, forse però avrebbe dovuto avviare una profilassi con EBPM alla luce del suo rischio trombotico individuale (non solo sulla base degli score prognostici).

Nei nostri DEA siamo spesso oberati di lavoro e raramente vi è il tempo per lunghe riflessioni sui rischi/benefici delle terapie che prescriviamo; spesso è molto più semplice demandare la prescrizione delle terapie “meno urgenti” allo specialista. Tuttavia, non sempre ciò che è semplice per noi lo è anche per il paziente.

Bibliografia

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2. Farge D, Bounameaux H, Brenner B et al. International clinical practice guidelines including guidance for direct oral anticoagulants in the treat- ment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with can- cer. Lancet Oncology. 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27733271/

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9. Young, A.M., Marshall, A. e Thirlwall, J.et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J. Clin. Oncol. 2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29746227/

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20. J. D. Guo, P .Hlavacek, T. Poretta, et al. Inpatient and outpatient treatment patterns of cancer-associated thrombosis in the United States. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31955338/