domenica 16 Giugno 2024

Casa di Acqua

Nel corso della tua carriera la hai sentita. La hai immaginata. Hai provato a figurartela il primo giorno in cui la avresti vista. Poi quel giorno finalmente arriva. E non pensi potessi essere così. Fulminante, ti avevano detto. Ma non hai mai davvero compreso il termine di fulminante fino a quando non lo hai visto. Con i tuoi occhi. Su un paziente.

Mario

Mario accede in DEA un giorno come un altro, con l’unica differenza che sono i giorni prima di Natale e l’atmosfera è per tutti più felice e più gioiosa.

Il suo, di accesso, sembra essere scontato e banale, una motivazione frequente, nella maggior dei casi innocua: episodio di pdc dopo minzione. Sicuro di riconsegnarlo rapidamente alla ricerca dei regali per natale mi alzo dalla sedia per recarmi alla sua barella.

Vedo Mario ed inizio a trasalire. I parametri vitali non mi preoccupano ma Mario è confuso e rallentato, troppo per un 71 enne, sano fino alla sera precedente. Soprattutto la sua cute ha una inquietante marezzatura che fa rima con seccatura. Un minimo rialzo termico non mi rinfranca né mi rassicura perchè mi sembra troppo poco per giustificare il suo GCS ridotto e quel colorito cutaneo, innaturale e spaventoso.

L’ega mi fa rimpiombare nell’incubo.

pH7.19
pO266.8
pCO232.6
Sat 02%89%
HCO3-12.1
EB-15
Lattato10.6
ega di Mario alle ore 9 di mattina

Mario cosa hai?

Mario non capisco esattamente cosa ha ma comprendo rapidamente che ha una cosa brutta. Nel giro di una paio d’ore diventa irrequieto, agitato e sofferente. Gli esami ematici mi dico solo “2 di Crs e 7 di PCR”. La angioTC torace addome mi esclude una embolia polmonare o una dissecazione aortica e non evidenza franchi ed evidenti focolai flogostici. Una catetere vescicale mi conferma l’assenza di produzione urinaria. L’anamnesi è improbabile per un metabolita tossico.

Chiedo aiuto in ordine alla morfina, ad un generoso fluid challenge ed ai colleghi della medicina d’urgenza dopo aver fatto partire l’emocoltura, nel sospetto di una genesi settica. In tre ore Mario non ha una diagnosi precisa, ha un posto letto ed una terribile sensazione che lo abbraccia.

Mario come stai nel tuo nuovo letto?

Mario sta male. La glicemia inizia pericolosamente a scendere parallelamente ai valori pressori ed i lattati sempre più a salire, insieme alla Frequenza Respiratoria.

Non sapendo cosa fare, si cerca la risposta negli esami ematici. Che non forniscono una risposta ma danno solo una sentenza.

 20/12 h 8.3020/12 h 13.00
WBC (10^6/l)4050 (Ne 2810 – Li 1190)1170 (NE 550 – Li 610)
Hb (g/dl)12.611.0
PLTS (10^6/l)112.00021.000
INR1.682.88
PTT (secondi)33.565.1
Fibrinogeno (mg/dl)/119
Crs (mg/dl)2.42 (urea 61)2.56
Na (mEq/l)137130
K (mEq/l)3.65.7
PCR(mg/dl)8.6910.7
PCT (mg/dl) 18.7
Glicemia (mg/dl)7538

Nonostante liquidi, amine, ossigenoterapia, una antibioticoterapia empirica a largo spettro alle ore 14.30 Mario ci saluta. Proviamo a schiacciarli il cuore con forza e chiudere i vasi con ardore. Cerchiamo di far ripartire un’anima che tuttavia rimane refrattario ai nostri sforzi. Mario in poche ore si spegne. In modo fulminante.

La richiesta autoptica è un dovere. Per noi. Per i famigliari. Per lui. Il referto è lapidario: surreni occupati da emorragia bilaterale. Ed a me ritorna in mente l’università. La descrizione di quella sindrome temuta con un nome altisonante – Waterhouse Friedericksen. E quell’aggettivo – fulminante – di cui non avevo mai conosciuto con certezza la sua autenticità. Fino a quando la vedi senza riconoscerla, con i tuoi occhi, negli occhi del tuo paziente.

Cosa sei?

La sindrome di Waterhouse-Friderichsen è una insufficienza surrenalica acuta dovuta solitamente ad un emorragia bilaterale ghiandolare, verosimilmente causata da una processo coagulopatico disseminato.

Crisi surrenalica acuta 

Tradizionalmente si presenta come una SEVERA IPOTENSIONE REFRATTARIA alla terapia con fluidi endovena e vasopressori.

La mia definizione preferita, però, la scrive sempre lui. Ovviamente sua maestà – Josh Farkas. 

“There is no established, formal definition of adrenal crisis.
One reasonable definition might be as follows: 

Acute deterioration with absolute hypotension (systolic pressure <100 mm) or relative hypotension (fall in systolic pressure by >20 mm).

Resolution within 1-2 hours of intravenous steroid administration.”

Questa definizione evidenza il ruolo diagnostico e terapeutico dello steroide. Nel dubbio, la terapia cortisonica dovrebbe essere provata ex adiuvantibus. Se l’instabilità emodinamica persiste, bisogna cercare una diagnosi ed una strategia alternativa.

Anatomia Surrenalica

Le ghiandole surrenaliche producono ormoni minelcorticoidi (aldosterone), glucocorticoidi (cortisolo) e androgeni nella zona corticale; le catecolamine sono prodotte nella zona midollare interna.

Fisiopatologia

Il cortisolo ha una tempo di emivita circolante di circa 90 minuti; pertanto, i tessuti ne risentano la mancanza dopo alcune ore di deficit. Il cortisolo ha numerosi effetti pleiotropici dovuti alla presenza dei loro recettori praticamente in qualsiasi distretto corporeo ed esplicati tramite la modulazione trascrizionale genetica – presente nel 30% dei geni del DNA cellulare.

Le conseguenze fisiologiche del deficit di cortisolo sono estese e molteplici: perdita della normale azione soppressiva sulle citochine infiammatore, alterazione sul sistema immunitario, perdita della azione sinergica con le catecolamine sulla reattività vascolare, con conseguente vasodilatazione ed ipotensione.

I glucocorticoidi stimolano il nostro organismo a produrre energia (gluconeogenesi, lipolisi, catabolismo proteico, glicolisi) – il loro deficit giustifica pertanto una condizione di profonda astenia.

In aggiuntiva, il deficit mineralcorticoide, presente nelle forme primarie ma non nelle forme secondarie, esacerba la crisi surrenalica attraverso la perdita di acqua e la ritenzione di potassio. 

Tipologia di crisi surrenaliche

La crisi surrenalica può essere determinata da:

  • Una insufficienza surrenalica cronica che si scompensa a seguito di uno specifico trigger
  • Una insufficienza surrenalica acuta improvvisa

Nel primo caso una raccolta e dettagliata anamnesi può facilmente favorire l’identificazione, molto più complicata invece da sospettare nel caso di insorgenza di patologia ex-novo.

Una seconda modalità di classificazione eziologica prevede forme primarie (surrenaliche) o secondarie/centrali (ipofisarie) in eziologia. In questo ultimo caso il quadro clinico si distingue per una preservata capacità da parte del surrene nelle forme secondarie di produrre mineralcorticoidi. Il deficit degli ormoni sessuali è presente in tutti i casi ma non riveste alcuna importanza ai fini della gestione in un contesto di emergenza/urgenza.

cause insufficienza surrenalica
Da Archivio Personale

Ricordati che

  • una terapia con prednisone > 5 mg per più di 4 settimane è già in grado di determinare una inibizione della asse ipotalamo ipofisi surrene.
  • gli oppioidi possono comunemente causare insufficienza surrenalica: terapia ad alte dosi (>100 mg equivalenti di morfina/die) croniche sopprimono il rilascio di ACTH.

Presentazione clinica

Il quadro clinico è variabile sia come sintomatologia sia come gravità, presentando segni assolutamente non specifici, comuni circa a tre miliardi ed oltre di patologie: febbre, astenia, debolezza, dizziness, confusione, delirium, nausea, vomito, dolore addominale, dolore al rachide ed agli arti inferiori, fino a quadri di vera e propri quadri di instabilità emodinamica.

La crisi surrenalica è un grande mimo – può simulare molte e differenti condizioni – da una patologia psichiatrica, una anoressia nervosa, una sepsi addominale fino ad una pancreatite acuta severa. Tuttavia, lo stato di ipotensione e di shock, solitamente vasodilatatorio, refrattario a fluidi e vasopressori, e la febbre possono essere gli unici segni e devono essere per noi quelli patognomonici.

Sintomi
Intensa astenia e debolezza
Anoressia / nausea / emesi
Dolore addominale / lombare/ arti inferiori
Dizziness
Stato confusionale
Segni
Febbre
Ipotensione
dolenzia/ difesa addominale
Laboratorio
Iposodiemia – Iperpotassiemia – Ipercalcemia
Ipoglicemia
Anemia normocitica lieve – neutropenia
eosinofioìlia – linfocitosi
tabella tratta da (1) modificata

Altri riscontri clinici possono essere secondari alla causa trigger della crisi (gli acute stressors) o essere secondaria ad una situazione di insufficienza surrenalica cronica (cute iperpigmentata, storia di astenia cronica, anoressia, vomito, dizziness e perdita di peso).

Quindi quando pensarci?

Si diagnostica solo quello che si conosce e solo quello a cui ci si pensa. Quindi teniamolo a a mente e pensiamoci quando:

  • Di fronte ad una ipotensione/instabilità emodinamica refrattaria nonostante vasopressore ad alta dose o vasopressori multipli – o una ipotensione out of proportion rispetto alla severità della malattia clinica
  • In caso ad ipoglicemia refrattaria nonostante la correzione con glucosio
  • In caso di patologia di Addison già nota – in condizioni di eventi stressanti
  • In caso di terapia steroidee croniche
  • In caso di infezione invasive da Cocchi
  • In caso di alterazioni laboratoristiche “classiche

Quali soni queste alterazioni?

Indipendentemente dal tipo di insufficienza surrenalica, costanti saranno la presenza di l’iponatriemia e l’ipoglicemia; l’iperpotassiemia e l’acidosi metabolica ipercloremica/ a normale GAP anionica si manifestano solamente nelle forme di insufficienza surrenalica primaria, non in quelle secondarie in cui è preservata la produzione di mineralcorticoidi (MC). Il deficit di MC infatti causa una acidosi tubulare renale di tipo 4 che determina le alterazioni elettrolitiche citate in precedenza. Più rara una condizione di ipercalcemia.

Le anomalie laboratoristiche possono servire come indizi, ma non possono essere usate come criteri per escludere l’insufficienza surrenalica – specialmente in pazienti complessi possono essere numerose le coesistenti condizioni di disordini elettrolitici.

La presenza di una conta eosinofila normale o aumentata in un paziente critico può far sorgere il sospetto di insufficienza surrenalica: il cortisolo, infatti, normalmente prodotto in grande quantità nel paziente critico, dovrebbe determinare una riduzione della conta eosinofila. Allo stesso modo tipiche conseguenze di una ridotta produzione di cortisolo sono la linfocitosi e la neutropenia.

Perchè non dosare il cortisolo allora?

“Perchè ci vuole spesso un genio
per vedere l’ovvio”
Ashleigh Brilliant

Un dosaggio del cortisolo random, nonostante sia causale, può essere utile:

  • Cortisolemia >20 ug/dL esclude la condizione di crisi surrenalica
  • Cortisolemia <20 ug/dL non è specifico ed richiede un test di stimolazione con ACTH (cosintropina) per confermare il dubbo diagnostico – test non facilmente eseguibile nelle condizioni di shock refrattario o in urgenza. Tuttavia proprio in questi contesti un dosaggio di cortisolo < ~5-7 ug/dL ci suggerisce fortemente una condizione di disfunzione surrenalica. In questo caso, in caso di insufficienza surrenalica primaria, un valore di ACTH più di due volte il limite superiore di norma aumenta la sicurezza diagnostica.

Trattamento

L’obiettivo è ripristinare in tempi rapidi una volemia adeguata ed una normale reattività vascolare correggendo il deficit idrosalino ed ormonale ed impedendo in questo modo la progressione verso lo shock refrattario.

Trattamento Sostitutivo steroideo

il principio è: 

Don’t delay steroid administration in suspected adrenal crisis

Terapia steroidea sostitutiva
Idrocortisone
Dose carico100 mg ev
Dose mantenimento50 mg ev ogni 6 ore
oppure
200 mg ev infusione continua
nelle 24 ore
Alternative
Desametazone 4-6 mg ogni 24 ore
Metilprednisolone 40 mg ogni 24 ore
Prednisone 25 mg ogni 8 ore il primo giorno
poi 50 mg ogni 24 ore

L’idrocortisone possiede anche una azione mineralcorticoidea (100 mg = 0.5 mg di florinef=fludrocortisone), che permette di evitare di dovere sostituire anche i mineralcorticoidi eventualmente deficitari. Dose di idrocortisone > 50 mg/die non richiedono terapia sostitutiva con fludrocortisone.

Se esiste la possibilità, il tempo e la volontà di eseguire successivamente su quel paziente un test con ACTH, allora è preferibile utilizzare il desametasone. Anche se non ha attività mineralcorticoidea, può essere utile perchè non interferisce con la misurazione della cortisolemia.

Ripristino di una volemia adeguata

La strategia resuscitativa è simile a quella dello shock settico: i pazienti sono spesso volume depleti dovuti all’iporessia, al vomito ed al renal sodium wasting e la rianimazione volemica deve basarsi sui parametri emodinamici ed ecocardiografici, cercando di evitare il sovraccarico ed inserendo precocemente i vasopressori in attesa che la terapia steroidea faccia il suo effetto. Il liquido infuso dovrà essere scelto in base alle disionie ed alla ipoglicemia del paziente.

Il miglioramento nel quadro clinico ed emodinamico dovrebbero generalmente già verificarsi circa entro un’ora dalla prima somministrazioen di idrocortisone.

Correzione della ipoglicemia

Trattamento della causa scatanante

La causa della crisi surrenalica dovrebbe essere sempre cercata e trattata, ricordando che l’infezione è il responsabile più frequente.

Rivalutazione

I pazienti con crisi surrrenalica acuta dovrebbe “svoltare” rapidamente con una resuscitazione aggressiva e con una terapia steroidea adeguata. Nel caso di mancato migliormento, è verosimile la presenza di un qualcosa che ci siamo persi, di una missed injury che deve essere ricarcata e corretta.

Prevenzione

La terapia migliore è sempre la prevenzione.

I pazienti con nota insufficienza surrenalica dovrebbero essere sottoposti ad un incremento del loro dosaggio steroideo nei casi di uno stress fisiologico per prevenire lo sviluppo di crisi surrenaliche:50 mg IV idrocortisone ogni 6 ore in caso di stress severo (infezione/chirurgia).

Questo regime rappresenta circa 8 volte la normale e fisiologica produzione steroidea; in caso di stress di minor entità è sufficiente un raddoppio o un triplicare la dose di mantenimento.

Conclusione

  1. La crisi surrenalica è una life-threatening emergency; il riconoscimento precoce ed il trattamento aggressivo sono le uniche possibiltà di cure adeguata
  2. Lo Hallmark clinico è l’ipotensione refrattaria a fluidi e vasopressori: < 50% dei pazienti avranno una diagnosi formale al momento della presentazione
  3. Il trattamento con idrocortisone 100 mg ev spesso necessità di essere empirico in caso di sospetto, soprattutto nel caso di fattori di rischio (terapia cronica con steroidi, storia di malattia autoimmune, sepsi da cocchi gram positivi, condizione di postpartum).
Occult Causes of Non-Response to Vasopressors
Tratto da CORE EM

Bibliografia

  1. Rushworth RL et al. “Adrenal Crisis”. N Engl J Med . 2019 Aug 29;381(9):852-861. 
  2. Lentz S et al. “Diagnosis and Management of Adrenal Insufficiency and Adrenal Crisis in the Emergency Department”. J Emerg Med. 2022 Aug;63(2):212-220
  3. https://emcrit.org/ibcc/toc/
  4. https://coreem.net/core/non-response-vasopressors/
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Davide Tizzani
Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

6 Commenti

  1. Bellissimo post di una patologia rara e di difficile diagnosi, la tc addome con mdc non ha evidenziato l’emorragia surrenalica?

    • Grazie Antonella e Silvia. La tac eseguita all’ingresso non aveva notato patologia o alterazioni surrenaliche. La mia interpretazione è che fosse troppo precoce per mostrare qualcosa

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