mercoledì 14 Aprile 2021

Ci vuole Giudizio

Score e Test diagnostici in Medicina di Emergenza/Urgenza

Sono uno specialista in medicina di Emergenza/Urgenza, convinto di esserlo. Tuttavia a distanza di anni dall’istituzione della scuola di specializzazione ancora mi devo rapportare con alcune domande: “Cosa è il medico di Emergenza/Urgenza? Cosa fa e di cosa si occupa? È utile?”
Stupide domande con banali risposte: “si occupa della gestione di qualsiasi Emergenza” – “siamo i 15 minuti più belli di ciascuna specialità” ecc. ecc.

Il problema sorge però quando siamo noi stessi a chiederci “Ma esiste davvero la medicina di Emergenza? Oppure l’emergenza di ciascuna specialità può essere gestita dal rispettivo specialista una volta che il paziente gli viene indirizzato? Un infermiere o un medico non specialista può fare il nostro lavoro se ben istruito con protocolli, flow-chart e Scores vari? “

Immaginerete essendo uno specialista MEU dove voglio arrivare, ma spero di farlo con un percorso forse un po’ diverso dalle solite retoriche.

Il breve caso di Giulia

Un tranquillo pomeriggio in Pronto Soccorso capita di fronte a me una giovane ragazza. Si chiama Giulia, ha 29 anni, ed ha deciso di venire in Pronto Soccorso perché lamenta dispnea per sforzi lievi da circa 3 giorni.

La ragazza è giovane e riferisce la sintomatologia in maniera chiara ed inconfutabile. Pur apparendo eupnoica a riposo e non sofferente dice: “Se rimango ferma respiro bene, ma se cammino velocemente o faccio le scale mi manca il fiato”. Nega di aver mai accusato dolore toracico, non ha avuto febbre ed è la prima volta in vita sua che avverte una simile sensazione.
L’anamnesi patologica remota è assolutamente negativa, Giulia è sana anche se come dice lei stessa “un po’ ansiosa…”.
Non assume farmaci ad eccezione di estroprogestinico a scopo anticoncezionale.
L’esame obiettivo non mostra nessuna alterazione, l’auscultazione del torace è pulita; i parametri vitali sono assolutamente normali.

Nessuna alterazione a carico di EGA ed ECG (ritmo sinusale 76 bpm, non alterazioni della ripolarizzazione). RX Torace negativo. Esami ematici completamente nella norma, in particolare indici di flogosi negativi, Troponina 5 ng/L (limite 14), DDimero 0,49 mcg/ml (Limite 0,5)

Sottopongo la paziente anche ad Ecocardiografia ed Ecografia toracica che non mostrano alcuna alterazione; le sezioni destre non sono dilatate, non presenta gradiente trans-tricuspidalico significativo, la cinetica del ventricolo sinistro è nella norma e non mostra valvulopatie.

Nell’ipotesi di Embolia polmonare pongo la domanda agli Score di rischio più conosciuti:
Score di WELLS : 3 (rischio moderato) solo per assenza di diagnosi valide alternative, sempre che non si consideri verosimile l’origine psicogena.
Revised GENEVA Score: 0 (basso rischio)

Quindi che fare con Giulia?

Considerando il rischio basso o al massimo moderato associato alla negatività del D-Dimero, da linee guida, possiamo escludere l’embolia polmonare in questa paziente.
Giulia può essere dimessa, con diagnosi di “Dispnea di verosimile origine psicogena”

Lasciamo adesso da parte questo caso, lo riprenderemo dopo cercando di processare il ragionamento clinico alla base della decisione finale, ragionamento comunque sostanzialmente Evidence based.

Uno sporco lavoro

Escludendo l’emergenza, competenza del MEU in cui professionalità, organizzazione ed esperienza fanno la differenza, spesso lavoriamo in un vortice di malati che accedono alla rinfusa al Pronto Soccorso; malati gravi, meno gravi o che non hanno niente (come la ragazza del caso presentato), e si finisce per identificare il nostro lavoro con l’attività di “filtro”. Certo, attività non banale in quanto filtrare significa spesso fare una diagnosi o quantomeno ipotizzarla. Ma laddove fare una diagnosi risulta troppo laborioso ci si limita ad escludere almeno le diagnosi “pericolose”, rimandando ad altri l’approfondimento successivo, oppure a stratificare la prognosi di ciascun paziente indirizzandolo al percorso più appropriato.  
Un’organizzazione per intensità di cure non può prescindere da questa valutazione e noi siamo la colonna portante.

Fin qui niente di male, abbiamo un ruolo che prevede anche questo. La questione che vorrei affrontare è relativa all’utilizzo di schemi preordinati e predefiniti che facciano almeno in parte questo lavoro: Protocolli, flow-chart e procedure alle quali affidarci, indagini di laboratorio e scores che una volta compilati ci diano una risposta operativa indiscutibile.
Cercherò quindi di capire quale ruolo esperienza e giudizio clinico rivestono e quanto questi possano influire sull’esito delle nostre cure.

Scienza imperfetta

Iniziamo partendo proprio dal nome, la medicina di emergenza/urgenza è prima di tutto “Medicina”, quella scienza imperfetta che abbiamo studiato per tanti anni. È appunto una scienza, che risponde a regole fisiche e chimiche in maniera rigorosa, ma è anche imperfetta almeno ai nostri occhi, poiché sono troppi i fattori che entrano in gioco per essere considerati e calcolati. Per fare un esempio pensiamo al lancio di una moneta. Se fosse possibile calcolare con esattezza la forza impressa, l’angolazione, peso e bilanciamento della moneta, l’influenza di fattori esterni come il vento ecc. potremmo sapere a priori se esce Testa o Croce. Ma essendo troppi tali fattori ci si limita a dire che è frutto del caso.

La medicina è simile, possiamo valutare, misurare e prevedere scientificamente ma non possiamo prescindere dall’imprevedibilità e dalla variabilità individuale che rendono talvolta imperfetta questa scienza.
Perciò un paziente con Embolia Polmonare ha il D-Dimero alterato, ma qualche volta non è così, non per il caso ma perché entrano in gioco fattori non prevedibili almeno a priori.

Per questo motivo nello screening dei grandi numeri si è pensato di ricorrere al calcolo della probabilità… Se lancio 1000 volte la moneta avrò un numero di teste ed un numero di croci simile, qualsiasi variazione è possibile (anche 1000 volte testa) con una probabilità definita per ciascuna combinazione. Laddove riuscissi ad identificare fattori che influenzano il lancio (per esempio il lato della testa pesa più di quello della croce) posso adattare la probabilità a questo fattore. Ma pur sempre una probabilità rimane, che implicitamente esclude la possibilità di dire con certezza il risultato del singolo lancio.

Questione di probabilità…

I test laboratoristici e gli Scores clinici si basano proprio su una valutazione probabilistica; nel caso degli Scores questa è stabilita su una serie limitata e chiusa di fattori che influenzano la probabilità stessa. Frequentemente questi fattori vengono scelti analizzando statisticamente dati relativi a un elevato numero di pazienti e studiando come e quanto questi fattori influiscono sulla probabilità finale di una determinata malattia o sulla prognosi del paziente; altre volte sono scelti razionalmente e poi testati (per esempio l’HEART Score).

La domanda fondamentale però è come interpretare il risultato dei nostri esami e Scores, quanto questi siano riproducibili e quale significato operativo dedurne?
Porterò come esempio, in questo articolo, proprio gli scores utili a calcolare il rischio di Embolia Polmonare, cercando di analizzare le implicazioni cliniche da un punto di vista puramente statistico.

Prima un breve ripasso

Immaginiamo un test di Screening per cancro del colon-retto che abbia una sensibilità del 80% ed una specificità del 70%. Ipotizziamo di farlo a tutta la popolazione oltre i 40 anni, dove esiste una incidenza del cancro colon-rettale del 5%.  Significa idealmente che su 100 pazienti 5 hanno il cancro e 95 non lo hanno. Avendo una sensibilità del 80% avrò 4 test positivi (veri positivi); inoltre poiché la specificità è del 70% avrò il 30% di falsi positivi sui 95 pazienti in realtà negativi (quindi circa 28 casi). Quindi alla fine avrò in totale 28+4=32 test positivi a fronte di 4 test positivi corretti, con un valore predittivo positivo di 4/32 (12,5%).
Quindi in pratica 1 paziente risultato positivo su 8 è realmente malato

Se invece applico lo stesso test ai pazienti oltre i 40 anni con rettorragia, ipotizzando che in questa popolazione la percentuale di pazienti con il cancro sia il 30% vs 70% senza cancro avremo: 30 pazienti con cancro di cui 24 positivi al test; 70 pazienti senza cancro di cui 21 falsi positivi. Valore predittivo positivo 24/(24+21)= 53%. Quindi se ho un test positivo in circa 1 caso su 2 il paziente è malato!

Prevalenza di malattia e test diagnostici

Evitando di dilungarsi su concetti più complessi risulta evidente come la reale efficacia di un test dipenda da quale popolazione si prenda in considerazione ed in particolare dalla prevalenza della malattia che stiamo cercando in quella determinata popolazione ovvero della probabilità Pre-Test.

Valore predittivo in funzione della prevalenza in un Test con sensibilità del 90% e specificità del 90%

Qualsiasi fattore che agisca nella selezione dei pazienti da sottoporre al test avrà un impatto statistico misurabile (ammesso di sapere la prevalenza della malattia nella popolazione selezionata) sul valore predittivo del test stesso.

Linea verde: Pazienti Sani , Linea Rossa: Pazienti Malati, Linea nera verticale: Limite del test diagnostico

Un esempio delle formule applicabili utili a calcolare il valore predittivo di un test in funzione della prevalenza di malattia nella popolazione selezionata (PAP) è esposto di seguito (date per note Sensibilità e Specificità del Test)

PPV: valore predittivo positivo, PAP (+): PPV corretto per la prevalenza, β: Prevalenza della malattia

Proviamo ad analizzare gli Scores per Embolia polmonare

Gli score di previsione clinica, come il punteggio Wells o il Revised Geneva Score possono essere di aiuto ai medici per valutare la possibilità che un’embolia polmonare acuta sia presente. Questi punteggi di previsione assegnano punti per una serie di fattori clinici, con punteggio cumulativo corrispondente alla probabilità di embolia polmonare prima di altri esami (probabilità pre-test). Il punteggio Wells ad esempio indica al termine la probabilità di embolia polmonare scaglionata in Bassa (10%)-Intermedia (30%)-Alta (65%) (1).

Lo score di Wells o il Revised Geneva Score sono utilizzati nel momento in cui si ritiene clinicamente possibile un’embolia polmonare e si voglia stabilire una strategia diagnostica corretta e calibrata sul rischio; pertanto applicheremo lo score ad una categoria di pazienti già selezionata dal setting in cui ci troviamo, dall’infermiere di triage e soprattutto dalla nostra valutazione clinica iniziale. Infatti applicare questi strumenti senza una preselezione clinica, ad esempio a tutti i pazienti con Dolore Toracico o con dispnea, porterebbe a deviare l’ipotesi diagnostica da altre patologie ed a effettuare indagini inutili e costose saturando rapidamente il sistema.

Vediamo perché:

In una elevata percentuale di pazienti lo score risulterebbe a rischio basso. Tuttavia risulta ovvio che non è possibile neanche in questo caso accettare una probabilità di Embolia Polmonare del 10% senza fare ulteriori Test, quindi tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti almeno anche al dosaggio del D-Dimero.

Il D-Dimero è un test come sappiamo Sensibile (95% con ELISA assay) ma poco specifico (40% circa) (2-3). Applicando i calcoli bayesiani, integrando pertanto la probabilità pre-test di Embolia Polmonare con l’accuratezza del D-Dimero, in caso di D-Dimero negativo nella coorte di pazienti a basso rischio pre-test (10%), la probabilità di avere comunque una Embolia Polmonare scende sotto l’1%. Bene, possiamo considerarlo un rischio sostanzialmente accettabile escludendo l’embolia polmonare dalle nostre possibili diagnosi.
Ma se il D-Dimero invece viene positivo? In caso di D-Dimero positivo la probabilità che questo paziente abbia realmente una Embolia Polmonare sale appena al 15% (dal 10% della probabilità pre-test). Quindi dovremmo sottoporre tutti questi pazienti ad Angio-TC pur sapendo che circa l’85% sarebbe negativo.

Questa problematica è quotidianamente ovviata dal fatto che, come abbiamo detto, normalmente si sottopongono al percorso diagnostico dell’embolia polmonare solamente pazienti “pre-selezionati” clinicamente nei quali consideriamo sospetta l’Embolia Polmonare, pertanto la reale probabilità pre-test viene ulteriormente modificata dalla nostra valutazione.
La nostra valutazione contiene molti più elementi rispetto a quelli previsti dagli score, basti pensare alla anamnesi dettagliata, alla valutazione ecografica integrata ecc.  Ovviamente più è accurata la valutazione “pre-pre-test” più elevata sarà la probabilità di calibrare correttamente gli esami diagnostici.

… e nei pazienti ad alto rischio?

Prendiamo adesso in considerazione i pazienti ad alto rischio (probabilità di Embolia Polmonare circa 65%): se facessimo il dosaggio del D-Dimero, in caso di risultato positivo nel paziente con alta probabilità pre-test la probabilità che il paziente abbia realmente un’Embolia Polmonare sarebbe del 74% (vs il 65% iniziale).
Tuttavia anche se il D-Dimero fosse negativo la probabilità che il paziente abbia comunque un’Embolia Polmonare scende solo al 18% (CIRCA 1 PAZIENTE SU 5 HA COMUNQUE UNA EMBOLIA POLMONARE!).
Da qui emerge l’insensatezza di dosare il D-Dimero nei pazienti ad alto rischio, già espressa nelle linee guida ESC 2019, procedendo direttamente ad indagini di secondo livello.

Questi valori emersi da semplici calcoli probabilistici correlano in maniera abbastanza stretta con i reali valori rilevati nei vari trials clinici (2) e con altre analisi statistiche come quella mostrata nella tabella sottostante (5)

… e quali sono le implicazioni?

Alla luce di quanto detto sopra possiamo stabilire che una volta identificati i pazienti con possibile o sospetta embolia polmonare si sottopongono agli score clinici che ci forniscono una probabilità Pre-test di embolia polmonare. Tuttavia questa non sarà necessariamente riproducibile ed uguale a quella che compare in letteratura o in altre realtà perché abbiamo applicato il test ad una popolazione preselezionata dal nostro giudizio clinico; inoltre molti altri fattori “preselezionano” i nostri pazienti modificando la prevalenza di malattia, ad esempio il setting in cui si trovano (4) oppure la pandemia da Coronavirus che stiamo vivendo, che fa sì che spesso i pazienti con sintomi lievi o a “basso rischio” non accedano in Pronto Soccorso per la paura di contrarre il virus.

Infine in alcuni casi il nostro giudizio clinico, in grado di valutare moltissimi elementi (basta pensare alla valutazione ecografica integrata che non compare in alcun punteggio), talvolta non concorda con gli Scores clinici.

E Giulia allora?

Giulia, secondo la mia valutazione clinica (valutazione sicuramente condivisa da molti) aveva una probabilità di Embolia Polmonare tutt’altro che bassa, non sussistendo alcun’altra possibile motivazione alla dispnea ed assumendo estroprogestinici.
Seguendo questo ragionamento il risultato del D-Dimero non abbassa sufficientemente il rischio.
Pertanto ho deciso di non dimetterla con diagnosi di “dispnea psicogena” ma di sottoporla ad Angio-TC che ha mostrato presenza di embolia polmonare sub-segmentaria.  La paziente è stata poi trasferita in cardiologia, e dimessa dopo 2 giorni con NOAC in terapia ed indicazione alla sospensione di estroprogestinico.

Ma allora lo score e la flow-chart ESC hanno fallito?

No, semplicemente si è manifestato un evento che questi strumenti considerano improbabile ma non impossibile. Se integriamo però la probabilità da noi ipotizzata (seppur non misurabile) con il risultato degli Scores e con il valore del D-Dimero la probabilità di Embolia Polmonare non è inferiore all’1% ma ben più alta. Il nostro giudizio clinico ha aiutato a ridurre ulteriormente il margine di errore.

Ma allora serve uno specialista?

Non dobbiamo perciò dimenticare che tutti gli Scores ed i test clinici sono influenzati dalla prevalenza della malattia nella popolazione che prendiamo in esame e quindi dalla selezione che vari fattori e soprattutto noi stessi facciamo sui pazienti da sottoporre al test stesso.
Inoltre il giudizio clinico, soprattutto quando corredato da una anamnesi dettagliata, un esame obiettivo preciso, una valutazione ecografica integrata e quanti più elementi possibile, permette una stima della probabilità talvolta più adeguata degli score stessi.

La consapevolezza di questi concetti può aiutare a scegliere il giusto percorso diagnostico, integrando appunto esami diagnostici e Scores con il giudizio clinico; è necessario ricordare sempre che anche se improbabile, lanciando una moneta potrebbe uscire anche 1000 volte croce, e che ogni paziente, anche se categorizzabile e “clusterizzabile”, è sempre un caso unico.

In conclusione…

La tendenza a semplificare concetti più complessi fa parte del nostro lavoro, che prevede certo sintesi, risolutezza e ragionamento focalizzato. Inoltre lo sviluppo di strumenti diagnostici sempre più accurati aiuta nello screening dei pazienti. Ancora però il nostro giudizio clinico ed una profonda conoscenza dei processi fisiopatologici fanno spesso la differenza, influenzando in maniera importante le implicazioni che derivano dagli stessi test.

Probabilmente non è sufficiente, per rispondere alle domande iniziali, seguire una flow-chart o un protocollo per curare al meglio le persone, non basta calcolare uno Score. Occorre integrarle ed amalgamarle alle nozioni fisiopatologiche, al ragionamento clinico ed all’esperienza al fine di ridurre al minimo il margine di errore ed ottimizzare le risorse.
Anche per questo probabilmente, per districarsi nella giungla di pazienti più o meno malati che accalcano i nostri Pronto Soccorsi, occorre un professionista adeguatamente formato, occorre uno specialista. 

Bibliografia

1. E Ceriani 1, C Combescure, G Le Gal, M Nendaz, T Perneger, H Bounameaux, A Perrier, M Righini
Clinical prediction rules for pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis
J Thromb Haemost. 2010 May;8(5):957-70.

2. Swaroopa Pulivarthi and Murali Krishna Gurram
Effectiveness of D-Dimer as a Screening Test for Venous Thromboembolism: An Update
N Am J Med Sci. 2014 Oct; 6(10): 491–499.

3. Herman A. Damek Jr, MD
How accurate is the D-dimer assay in diagnosing pulmonary embolism?
J Fam Pract. 2002 November;51(11):912-926

4. Leonardo J Tamariz 1, John Eng, Jodi B Segal, Jerry A Krishnan, Dennis T Bolger, Michael B Streiff, Mollie W Jenckes, Eric B Bass
Usefulness of clinical prediction rules for the diagnosis of venous thromboembolism: a systematic review
Am J Med. 2004 Nov 1;117(9):676-84.

5. Suzanne Ekelund
Why D-dimer tests cannot be used to exclude venous thromboembolism in patients with high pretest probability
AcuteCareTesting.org

Claudio Poggioni
Specialista in medicina di Emergenza/urgenza. Appassionato di emergenza preospedaliera, critical care, ecografia e qualsiasi argomento possa stimolare la mente e l'ingegno @poggioniclaudio

4 Commenti

    • Ciao,
      L’osservazione è molto interessante.
      Giulia non ha eseguito l’angiografia; la terapia ed il percorso intrapreso si è basato sulla risposta dell’Angio-TC.

      Seppur possibile ritengo improbabile che il risultato della TC rappresenti un falso positivo per questi motivi:
      1) Da un punto di vista puramente clinico Giulia lamentava il sintomo in maniera estremamente chiara. L’esordio era stato improvviso ed assumeva estroprogestinico da pochi mesi. Altre evidenti spiegazioni alla sua dispnea non ne ho trovate e l’embolia polmonare, seppur a basso rischio, spiegava perfettamente la sintomatologia.
      3) Dal punto di vista statistico invece l’articolo che hai citato, pur essendo fatto molto bene, si basa su un lavoro del 2006. Nel frattempo l’accuratezza diagnostica della TC si è sicuramente evoluta (come infatti anche l’autore ipotizza).
      Le ultime linee guida ESC (https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136) parlano di un valore predittivo positivo della TC del 92-96% nei pazienti a rischio moderato/severo e del 58% nei pazienti a basso rischio pre-test. Giulia secondo lo Score di Wells sarebbe stata a rischio moderato.
      Inoltre siamo abituati a considerare il D-Dimero come un test binario (positivo o negativo) ma in realtà è un valore continuo; il rischio aumenta all’aumentare del valore anche se non supera il cut-off stabilito (come avviene per la Troponina ad alta sensibilità). Giulia aveva un valore del D-Dimero praticamente sovrapponibile al cut-off con un rischio quindi più alto.
      Nel complesso la probabilità che si tratti di un falso positivo la ritengo abbastanza poco probabile anche se sicuramente esiste ed è corretto pensarci.

      Grazie
      Claudio

  1. Ciao e complimenti per l’articolo, lo trovo molto utile.
    Nel sospetto di embolia polmonare non sarebbe stato utile eseguire un doppler venoso degli arti inf??

    Grazie.

    Agostino

    • Ciao,
      Il doppler venoso aveva senso perché se positivo avrebbe ulteriormente aumentato il sospetto di Embolia. Tuttavia anche se negativo non avrebbe permesso di ridurre sufficientemente la probabilità, pertanto secondo me non avrebbe alla fine modificato molto il percorso diagnostico della paziente… Comunque le ho fatto il Doppler dopo la TC ed è risultato effettivamente negativo…

      Grazie
      Claudio

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