mercoledì 1 Dicembre 2021

Ck, il prezzo è giusto?

Manuel, uno qualunque

Manuel è giovane e forte ma non sembra troppo muscoloso. Mi chiede aiuto un giorno qualunque, un pomeriggio qualunque, per un dolore lombare apparente qualunque, iniziato dal pomeriggio in assenza di una causa specifica qualunque.

La anamnesi e la visita clinica sono anche quelli assolutamente qualunque, non suscitando ed attirando particolarmente né la mia applicazione, nè la mia curiosità, né la mia attenzione.

Qualunquemente, decido per la somministrazione di un paracetamolo assolutamente qualunque, abituato al suo usuale effetto di cura di una qualunque sintomatologia algica. Anche questa volta, questa regola qualunque è rispettata. Sto per stringere la mano a Manuel per augurargli una buona qualunque serata, quando noto una cosa non qualunque.

Manuel si alza dal lettino della sala visita con l’agilità di un pachiderma dentro le sabbie mobili. Ha dolore a tutti i muscoli – sintomo che io avevo accuratamente evitato di notare visitandolo e lui aveva accuratamente evitato di riferirmi.

Raccolgo le sue provette dal cestino dei rifiuti biologici, le etichetto sperando che mi regalino una qualunque certezza sul cumulo dei dubbi in cui mi sono trovato seduto.

E per fortuna mia, meno di manuel, i suoi esami non mentono:

Laura

Laura è demente. Me lo dice lei stessa: sono una demente. Stupito da un tale consapevolezza di una malattia che dovrebbe toglierlela, la consapevolezza, mi spiega che per tale motivo cade. Ha battuto la testa ed apparentemente non altri segmenti corporei vitali.

Nell’attesa in una TAC capo scrupolosamente ma penso anche futilmente prescritta per la concomitante assunzione di terapia antiaggregante, la figlia premurosamente accanto le massaggia con cura e dedizione il corpo e lo spirito, per cercare di regalare un attimo di tranquillità in una giornata stancante per il morale, la testa ed il fisico.

Il risultato della TAC mi tranquillizza, se mai fossi stato agitato. Mi avvio ad una dimissione rapida ed indolore quando mi accordo che in un altro raptus di futile scrupolo Laura era stata sottoposto a degli accertamenti ematici. Con un sospetto diagnostico preciso: il caso.

Domandandomi se soffro di disturbo bipolare, stampo i risultati. Non ho dubbi sulla inutilità del massaggio figliale, le perplessità mi sovvengono sulla gestione corretta di Laura.

Che significato dare a tali esami ematici?

Un esame molti dubbi

L’incremento dei valori dosabili a livello ematico dell’enzima muscolare CK identifica una condizione medica nota come rabdomiolisi, causata da una rottura/lisi delle cellule muscolari. Tale situazione è potenzialmente pericolosa e richiede un rapido riconoscimento ed una corretta gestione per il rischio di complicanze severe.

Ma sono pochi i dati certi di tale condizione:

  • L’incidenza è poco studiata (uno studio datato 1994 stima una prevalenza nel dipartimento di emergenza di CK > 5000 UI/l dello 0.07%);
  • Non si conosce il preciso valore di CK che determina e predice un possibile danno renale;
  • Non esistono RCT che hanno dimostrato il beneficio sicuro di una determinata terapia.

La rabdomiolisi rimane “un enigma avvolto in un mistero dentro un segreto.”

Eziologia

Ci sono numerose differenti eziologie, che possono essere classificare in modo diverso: acquisite versus ereditarie, da sforzo versus non da sforzo. La tabella sottostante riporta le principali.

Le cause più comuni sono il danno fisico (traumi, stazionamenti a terra, ustioni, chirurgia in particolare vascolare ed ortopedica, sindrome compartimentali), l’eccessiva attività fisica (sovraesercizio fisico ma anche lo stato epilettico o quello asmatico e l’agitazione psicotica), le dis-termie (sia ipo che iper), le anomalie elettrolitiche (che sono sia causa che conseguenza di un danno muscolare) e la noxa iatrogena (farmaci e tossine).

Quadro Clinico

Tale complessa condizione patologica varia da elevazioni asintomatiche del CK a condizioni life-threatening.

Il quadro clinico può riflettere sia la malattia primaria, sia le conseguenza della rabdomiolisi.

Il paziente può presentare sintomi assolutamente aspecifici, comprensivi di astenia, mialgia, debolezza muscolare ed urine color marsala / colore thè ma anche febbre, edema e tumefazione dei muscoli, nausea, emesi, confusione, agitazione e contrazione della diuresi.

La triade convenzionale (mialgia, debolezza muscolare transitoria ed urine color marsala) è presente solo nel 10% dei casi. La modifica del colore delle urine riflette la presenza di concentrazione tossica di mioglobina nelle urine, segno indiretto di un verosimile importante danno renale.

Diagnosi

La diagnosi sembra apparentemente semplice: basta un semplice dosaggio ematico dei valori di CK.

Tuttavia nonostante decenni di studi, non esiste un consenso unico ed univoco sulla identificazione di una soglia numerica precisa.

La maggior parte della letteratura definisce rabdomiolisi un incremento di 5 volte rispetto al limite superiore di normalità o di almeno 1000 UI/L. Fino a 5000 UI/L la rabdomiolisi si definisce lieve, anche se il suo significato clinico non è completamente chiaro.

Ricordiamo di fare attenzione al riscontro di un incremento isolato di AST spoporzionato (senza o con un minimo incremento concomitante di ALT) che spesso riflette non un danno epatico ma muscolare.

Nei pazienti con malattie muscolari croniche, il CK può essere cronicamente elevato, per cui è necessario confrontare il valore relativo o il trend piuttosto che il valore assoluto.

Può interessante è la ricerca delle possibili complicanze associate. Per tale motivo è fondamentale una valutazione estensiva comprensiva della funzionalità renale e del quadro completo elettrolitico (comprensivo anche di calcio, magnesio e fosforo).

A cosa si associa?

Se uno vede rabdomiolisi, bisogna pensare alle seguenti possibili complicazioni:

  • alterazioni elettrolitiche concomitanti: una necrosi di una grossa quantità di tessuto può determinare una serie di alterazioni metaboliche: iperpotassiemia, iponatriemia, iper o ipocalcemia, iperfosfatemia ed iperuricemia;
  • sindrome compartimentale;
  • AKI (acute kidney injury): i livelli di mioglobina superano la capacità di legame della globuline plasmatiche ed all’interno dei tubuli in ambito acido precipitano e daneggiano il rene attraverso meccanismi ostruttivi, ossidati e vasocostrittivi; il pH urinario è inversamente proporzionale al tasso di precipitazione della mioglobina e questo assioma avrà un risvolto terapeutico importante;
  • Insufficienza epatica (di natura multifattoriale);
  • CID: da attivazione sistemica della coagulazione a causa dei componenti intramiocitici

Esiste un Problema

Il problema: noi diagnostichiamo la rabdomiolisi con il valore di CK come marcatore di danno muscolare. La mioglobina sierica ha scarsa sensibilità e non è richiesta per la diagnosi.

Tuttavia i valori assoluti di CK correlano scarsamente con il danno renale ed il rischio di dialisi e la vera nefrotossina è la mioglobina che ha una cinetica molto più veloce rispetto al CK (un’emivita di 2 ore versus 36 ore).

I livelli di CK tipicamente aumentano 2-12 ore dopo il danno, raggiungono il picco a 24-72 ore e declinano in 5-10 giorni.

Questo può determinare delle mancate diagnosi di rabdomiolisi (e sue eventuali complicanze) in fase iniziale o delle diagnosi ormai tardive con danno d’organo ormai instauratosi, determinando una possibile ridotta efficacia terapeutica.

Pertanto il valore assoluto del CK deve essere sempre analizzato nel contesto temporale dal danno muscolare e di un possibile successivo incremento o decremento. E non dovremo mai analizzare una condizione di radbomiolisi considerando solamente il valore di CK ma inserendolo nel contesto clinico. Per questo motivo possono essere estremamente utili i criteri di McMahom.

Dimettere Osservare o trattare e ricoverare?

I valori di CK da soli sono poco predittivi del rischio di complicanze. Bisogna considerare altro: il timing di esordio dal danno muscolare e le complicanze associate.

Possiamo ipotizzare con il buon senso che pazienti con sintomi lievi, chiara eziologia (soprattutto in caso di rabdomiolisi da sforzo), parametri vitali di norma, funzione renale e diuresi conservata ed elettroliti di norma, in grado di idratarsi sufficientemente per os possono essere dimessi con un follow up stretto territoriale.

Altresì, pazienti con alterazioni dei parametri vitali, eziologia non chiara, anomalie elettroliti o danno renale acuto dovrebbero essere ricoverati per trattamento e valutazione aggiuntiva, soprattutto se giunti precocemente dal danno muscolare all’osservazione medica.

McMahon ha validato una strumento di stratificazione del rischio di AKI e mortalità in corso di rabdomiolisi basato su 8 variabili: età, sesso, eziologia e valori laboratoristici iniziali di CK / Crs / Calcio / Fosforo / bicarbonati.

Nota come i valori di CK sia considerati significativi solo se superiori a 40.000 UI/L.

Secondo tale strumento, un valore pari o minore di 5 ha un rischio del 2.3% di RRT (Renal Replacement Therapy) e di morte; tale rischio aumenta al 61.2% per valori maggiori di 10.

Tale score ha dimostrato una sensibilità del 86% ed una specificità del 68% per la previsione di necessità dialitiche.

Ecco che tale score può superare la parzialità delle informazioni veicolate al medico dal solo valore assoluto di CK, soprattutto se aggiungiamo altre due informazioni: il tempo trascorso dal danno muscolare e il trend dei valori di CK.

In questo modo abbiamo la possibilità di capire chi dimettere perchè a basso rischio evolutivo, chi osservare in OBI per valutare cinetica del danno muscolare ed un eventuale comparsa di danno renale acuto o contrazione di diuresi e chi ricoverare subito, magari in ambito subintensivo.

Possiamo decidere che valori di Ck relativamente bassi ma associati ad uno score alto necessitino di un ricovero mentre valori relativamente alta senza danno d’organo in soggetti maschi giovani a seguito di esercizio fisico possano essere tranquillamente gestiti in maniera extraospedaliera.

Trattamento

Il primo presidio terapeutico fondamentale è il trattamento della eziologia sottostante al danno muscolare.

Il secondo step fondamentale è l’interruzione di qualsiasi farmaco nefro e mio-tossico.

Il terzo step fondamentale è il trattamento delle disionie rabdomiolisi associate, eccetto la ipocalcemia che dove possibile (assenza di tossicità d’organo) è meglio non correggere per evitare il danno muscolare.

Riguardo alla gestione propriamente inerente la rabdomiolisi, nel mio ospedale esiste un protocollo – che vi allego – che può essere un punto di partenza, di discussione e forse perchè no, anche di miglioramento.

Uno dei miei personali incubi. Vedo persone con milioni di deflussori per milioni di infusioni il cui dubbio sulla futilità mi sfiora milioni di volte.

Ma davvero è necessario tutto questo? Ed i valori del CK sono a questo punto l’unico elemento per decidere l’intensità terapeutica?

Proviamo a fare chiarezza.

Idratazione: davvero cosi tanto?

In effetti, la letteratura suggerisce una idratazione endovenosa aggressiva; l’obiettivo è una diuresi oraria di 300 cc/h che giustifica pertanto elevata velocità di infusione di liquidi endovena.

Idratazione per tutti?

Quale siano tuttavia i criteri precisi per iniziare un regime di idratazione endovenosa aggressiva tuttavia non ne sono certo.

Forse si potrebbe pensare di non considerare “patologici” rabdomiolisi con valori di CK < 5000 UI/L con criteri di McMahon negativi mentre riservare tali regimi infusioni a valori di rabdomiolisi moderate severe e con un rischio stimato di danno d’organo elevato o già presente. I valori di CK compresi fra 5000 – 15000 con criteri predittivi negativi o valori di CK bassi ma score prognostico positivo probabilmente costituiranno una quota di pazienti da trattare ed osservare in OBI per 24/48 ore al fine di identificare quale possa essere la loro evolutività.

E’ fondamentale una valutazione clinica volemica prima di procedere a tale condizioni: se il paziente è ipervolemico o ipovolemico è necessaria la correzione della situazione di base; una volta raggiunta l’euvolemia posso proseguire il mio volume challenge, associata ad una adeguata produzione diuretica.

Ma davvero con Soluzione Fisiologica?

Uno studio del 2007 ha confrontato terapia fluidica endovenosa tramite soluzioni bilanciate (Ringer Lattato) con soluzione fisiologica, senza riscontro di differenze in termini di clearance dei valori di CK o della potassiemia ma con un minore sviluppo di acidosi metabolica nei pazienti trattati con RL.

Pertanto, andando dietro ad un mantra diventato ormai virale (“non esiste una soluzione meno fisiologica della soluzione fisiologica”), il rischio di acidosi metabolica ipercloremica con una conseguente ridotta clearance urinaria di mioglobina determinata dalla SF rende il Ringer (lattato o acetato) la soluzione di scelta senza alcun rischio concreto di iperpotassiemia.

Nel caso di un deficit di bicarbonato / AKI (acidosi uremica o acidosi metabolica a normale GAP anonico) una parte della fluid therapy può essere somministrato come bicarbonato isotonico (vedi paragrafo successivo).

Bicarbonato: sempre?

La rabdomiolisi è associata con con una riduzione del pH urinario ed un conseguente rischio di precipitazione della mogliobina nei tubuli renali. Di conseguenza, l’aggiunta in terapia di bicarbonato di sodio può alcalinizzare le urine e facilitare la escrezione tubulare di mioglobina.

La letteratura moderna suggerisce l’utilizzo di bicarbonato isotonico: 150 mEq in 1 litro di Soluzione GLucosata al 5%. Tale terapia può diventare parte della fluidoterapia da considerare in maniera congrua nel caso di acidosi metabolica uremica o ad anion gap normale, da sospendere una volta raggiunto il target di HCO3 > 24-28 MeQ/L.

dalla bibbia per i medici d’urgenza – EMCrit.org

Mannitolo e diuretico sono altre armi da usare?

Il mannitolo 20% è un diuretico osmotico il cui uso (bolo di 0.5 g/kg e a seguito Infusione Continua a 0.1 g/kg/h) dopo aver ripristinato una corretta volemia, dovrebbe incrementare il flusso ematico renale, ridurre la formazione di precipitati renali ed agire come scavanger dei radicali liberi.

La furosemide (40-120 mg/die) dovrebbe agire, in coniugazione con il mannitolo, ad una diuresi forzata evitando le quote di sovraccarico idrico interstiziale e polmonare, nonostante il rischio di riduzione del pH urinario.

Nessuno studio ha evidenziato un beneficio in termini di mortalità o outcomes renali dell’uso di bicarbonato di sodio, mannitolo e diuretico. Il loro uso può quindi essere consigliato da un punto di vista fisiopatologico senza che una medicina basata sull’evidenza abbia dimostrato la sua utilità.

Rispetto al mannitolo ed alla furosemide il loro utilizzo migliore probabilmente risiede nell’evitare un bilancio idrico positivo ed un accumulo di liquidi che potrebbe aumentare il rischio di danno renale.

La terapia sostitutiva renale, in forma continua, dovrebbe essere considerata in pazienti persistentemente anurici con incremento dei valori ritentivi renali e con acidosi, iperpotassiemia, ipercalcemia, iperazotemia e quadri di sovraccarico pericolose per la vita.

Quando “stop the fluids”?

Sicuramente in caso di sviluppo di bilanci positivi e sicuramente in caso di un trend positivo clinico laboratoristico. Sicuramente sarebbe un errore proseguire la terapia infusionale solamente per la persistenza di valori di CK elevati se abbiamo compreso la reale fisiopatologia dietro al danno renale acuto in questo setting clinico.

Manuel e Laura

Lo score di Manuel indicava un rischio intermedio che suggeriva una necessità di osservazione e di terapia almeno per 48 ore, al termine delle quali la sua funzionalità renale è rientrata nei valori di norma.

Lo score di Laura identificava un rischio predittivo basso: associato alle possibili complicanze di un ricovero improprio, di comune accordo con la paziente, abbiamo optato per un ritorno, veloce e senza indugi, nelle mani piene di amore della figlia.

Bibliografia

  1. Long B et al- “An evidence-based narrative review of the emergency department evaluation and management of rhabdomyolysis”. Am J Emerg Med . 2019 Mar;37(3):518-523.
  2. McMahon G et al”A risk prediction score for kidney failure or mortality in rhabdomyolysis”. JAMA Intern Med. 2013 Oct 28;173(19):1821-8
  3. Simpson JP et al. “Rhabdomyolysis and acute kidney injury: creatine kinase as a prognostic marker and validation of the McMahon Score in a 10-year cohort: A retrospective observational evaluation”. Eur J Anaesthesiol . 2016 Dec;33(12):906-912
  4. Cho YS et al. “Comparison of lactated Ringer’s solution and 0.9% saline in the treatment of rhabdomyolysis induced by doxylamine intoxication”. Emerg MedJ 2007;24:276–80.
Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

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