Come valutare l’effetto dei NAO

I NAO- nuovi anticoagulanti orali stanno entrando, anche se ancora un po’ di soppiatto, nella nostra pratica quotidiana. Come capita con tutte le cose nuove ci si mette un pò di tempo prima che diventino veramente nostre. Per questo motivo ho visto la recente uscita di un aggiornamento sulla gestione pratica dei NAO nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare da parte dell’European Heart Rhythm Association  come un’occasione da non perdere per rivedere l’argomento.Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation
Certamente sarebbe stato troppo lungo e probabilmente anche noioso ripercorrere tutta la pubblicazione apparsa ahead of print su Europace alla fine di agosto in una sola volta. Ho  così deciso quindi di rivederne singole parti in modo da rendere gli argomenti più fruibili.
Potremmo dire che oggi cominciamo da metà, parlando di come valutare l’effetto di questi nuovi farmaci
Al di là dell’uso quotidiano dove il controllo dell’effetto farmacologico di questi nuovi anticoagulanti non è necessario, ci son alcune condizioni in cui una valutazione dei suoi effetti sulla cascata coagulativa risulta certamente di aiuto tra questi:
– episodi di sanguinamento acuto o di trombosi
– necessità di trattamento chirurgico
– condizioni cliniche particolari come l’insufficienza epatica o renale
– overdose
– interazione con altri farmaci.

• E’ pleonastico dire che in queste valutazioni è cruciale, forse anche di più che per gli inibitori della vitamina K,  il tempo intercorso tra l’assunzione del farmaco e il momento in cui il test viene eseguito.
• L’effetto massimo (peak level) si ottiene mediamente per lo più a 3 ore dall’assunzione del farmaco ( vedi tabella) quindi molto diversi potranno essere i risultati del test se eseguiti a distanza di 3-12 o 24 ore, ovviamente anche in base alla farmacocinetica dei diversi nuovi anticoagulanti.
  Altrettanto importante il profilo clinico del paziente, l’età, la funzione renale.
• La determinazione dell’aPTT può fornire una valutazione qualitativa della presenza del dabigartran, mentre il PT del rivaroxaban.
  Poiché la sensibilità di questi test rispetto ai farmaci sopraindicati può essere diversa da laboratorio a laboratorio, è opportuno  valutare la sensibilita dell’aPTT e del PT rispetto a dabigatran e rivaroxaban presso il proprio laboratorio.
• La maggior parte dei test del PT non è influenzata dall’apixaban mentre poche informazione sono disponibili per l’edoxaban.
  Esistono test quantitativi che misurano gli inibitori diretti della trombina(DTIs) e quelli del fattore X attivato (FXa), vedi tabella.
• I test della coagulazione point of care e l’INR non sono affidabili e quindi non vanno utilizzati
• Allo stato attuale delle conoscenze non sono noti valori di cut-off dei test di laboratorio in grado di consentire di valutare il rischio emorragico nei pazienti in attesa di intervento chirurgico sia in urgenza che in elezione
• Al tempo stesso non ci sono dati che ci dicano se l’uso dei test coagulativi o del dosaggio dei singoli farmaci come guida nella valutazione del rischio emorragico o tromboembolico nei pazienti che assumono i NAO cronicamente sia di una qualche utilità.

Andando più nel dettaglio.

Inibitore diretto dela trombina (dabigatran)

• Per il dabigatran come detto sopra la misurazione dell’aPTT ci fornisce una valutazione qualitativa della sua presenza. La relazione tra APTT e livelli di dabigatran è curvilineo
• Nei pazienti che assumono cronicamente 150 mg due volte al giorno la mediana del picco dell’aPTT è approssimativamente due volte rispetto ai controlli. 12 ore dopo l’ultima assunzione la mediana è di 1,5 volte con ancora un 10% che invece raggiunge le due volte.
• I pazienti che dopo 12-24 ore hanno ancora un aPTT che supera le due volte i valori normali devono essere considerato a rischio di sanguinamento. All’opposto un valore di normale di APTT può indicare, nei pazienti che assumono il farmaco in modo cronico, che  non vi è più alcun effetto anticoagulante del farmaco e, di conseguenza, guidare le nostre decisioni.
• PT e INR non sono influenzati in modo significativo dai livelli di dabigatran fornendo una linea quasi piatta e non vanno presi in considerazione in queste circostanze.
• L’ECT (ecarin clotting time) fornisce una misurazione diretta dell’attività degli inibitori della trombina. Esiste un test in commercio calibrato per il dabigatran che fornisce una correlazione lineare con la concentrazione di dabigatran. Un aumento di 3 volte dell’ECT, può essere associato a un maggior rischio di sanguinamento-
• L’ACT (activated clotting time) risulta aumentato in modo curvilineo in correlazione con l’azione sull’aPTT
• Il TT (thrombin time) è molto sensibile all’azione del dabigatran, un suo valore normale esclude anche bassi livelli di questo farmaco. Esso non è adatto però per una valutazione quantitativa dell’attività del dabigatran
• Il Diluted thrombin time (dTT) test  possono essere più accurati nel valutare l’attività anticoagulante di questo inibitore della trombina anche da un punto . Quando misurato a 12 ore dall’ultima dose assunto un valore di concentrazione dTT di .200 ng/mL ( pari a dTT ????.65 s) può essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento. Non ci sono però chiari cut-off che possono essere utilizzati nella valutazione pre-operatoria sia in urgenza che di routine.

Inibitori del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, ed edoxaban)

• I diversi inibitori del fattore Xa (FXa) agiscono in diversa misura su PT e aPTT.
• L’aPTT infatti non può essere utilizzato a causa del debole effetto inibitorio sul FXa, la variabilità dei diversi campioni utilizzati e talora dalla risposta paradossa a basse concentrazioni
• Anche la determinazione del PT dipende dai metodi utilizzati anche se un prolungamento del PT riflette in qualche modo la concentrazione degli inibitori del FXa.
• In ogni caso l’effetto sul PT dipende sia dal metodo utilizzato che dall’inibitore che si vuole valutare
• Per endoxaban e apixaban comunque il PT non può essere usato per testarne l’attività anticoagulante, per il rivaroxaban invece può dare qualche informazione di tipo quantitativo anche se esiste una discreta variabilità nei risultati in base al tipo di reagente usato: se viene usato Neoplastin o Neoplastin plus come reagente tromboplastinico, la determinazione del PT viene influenzata in modo dose dipendente con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche. In questo senso il Neoplastin plus risulta essere più sensibile.
  Molti laboratori in Europa però usano Innovin come ragente, il quale è insensibile all’azione dell’inibitore del fattore Xa, per cui un PT normale non escude l’attività antivoagulante dell’inibitore
• L’INR è completamente inaffidabile nella valutazione dell’attività inibitoria contro il FXa
• C’è un piccolo effetto dose dipendente su ACT (activated Clotting Time) da parte di rivaroxaban e apixaban, anche se , anche in questo test, non può essere usato per valutare l’attività inibitoria
• Test cromogenici anti FXa sono in grado di misurare la concentrazione palsmatica degli inibitori contro il fattore X attivato. Vi è inoltre un’accettabile variabilità nella precisione intra laboratorio

Impatto dei NAO sui test emocoagulativi

• L’ACT point of care è un test usato laddove vengono somministrate alte dosi di eparina come nei bypass o ablazione). E’ un test su sangue intero si cui, come già detto,  gli inibitori del fattore Xa, hanno un modesto impatto. E’ ragionevole utilizzare gli stessi livelli target utilizzati per l’eparina, anche se il test non è in questo senso ancora standardizzato e dipende dal laboratorio in cui viene eseguito.
• I NAO inteferiscono anche sui test per la trombofilia. E’ consigliabile rispettare un intervallo di almeno 24 ore tra l’ultima assunzione dei NAO e l’esecuzione dei test per la trombofilia, intervallo che deve raggiungere le 48 ore in caso di determinazione dell’anticoagulante lupico.

Considerazioni personali

Da questa breve disamina risulta chiaro che, allo stato attuale delle cose, il laboratorio non ci aiuta molto nel prendere decisioni in urgenza nel paziente in trattamento con NAO: In ogni caso è di estrema importanza un contatto diretto con il laboratorio al fine di stabilire un percorso comune che ci renda più consapevoli dei limiti , dei vantaggi o degli svantaggi nell’utilizzo dei singoli test di laboratorio per quel determinato paziente nel nostro ospedale.