giovedì 18 Aprile 2024

Comune tra le cause non comuni di Diarrea

Oggi parliamo di un argomento che fa davvero…

Rosaria è una nonnina di 90 anni, come tante tra quelle che vagliano la porta del nostro Pronto Soccorso. I 90 anni sono portati abbastanza bene tanto da essere totalmente autonoma nelle sue faccende di casa.

Rosaria è anche diversa da tante altre nonne perché nell’ultimo mese ha vagliato la porta del pronto soccorso per ben due volte.

La prima volta è venuta per una fastidiosa diarrea (persistente da circa 20 giorni e apparentemente non complicata), con ematochimici buoni ed addirittura una TAC addome risultata nei limiti. È stata dimessa con l’indicazione a praticare una curetta (principalmente sintomatici). Rivalutata dal medico curante, lo stesso ha prescritto altre curette ed effettuato un paio di cicli di antibiotico.

La seconda volta è tornata alla nostra osservazione perché persistendo la diarrea ha effettuato degli ematochimici che hanno mostrato un drammatico incremento della creatininemia, ben 6 volte la norma.

Spostiamoci in sala visita

La trovo non malaccio, solo disidratata.

Sono con un vecchio infermiere.

“Capo, un EGA venoso facciamolo”.

L’EGA rivela molto più della clinica:

Acidosi metabolica ipercloremica grave. Il pH risulta essere 7.1 , il cloro è alle stelle ed i bicarbonati alle stalle.

Dato che a visitare senza ecografo si prendono sempre cantonate diamo una bella occhiata.

Sparando ultrasuoni nel buio come un pipistrello… non trovo segni ecografici di occlusione intestinale, la vena cava inferiore è un capello e non c’è idroureteronefrosi.

A parte l’incremento di cloro e creatininemia, gli esami esibiti (e successivamente i nostri) non mostrano alterazioni significative (per i PCR centrici anche questo esame risulta nella norma).

“Facciamo una scommessa”. Il figlio mi guarda tra lo stupito e l’infastidito.

“Scommetto che la mamma prende per la pressione l’Olmesartan”

“No dottore, la mamma non prende niente per la pressione”

Non faccio in tempo a sentire infrangere il mio cuore sul muro del fallimento che lo stesso continua.

“Il medico curante mi ha fatto sospendere i farmaci della pressione perchè era troppo bassa, ma fino a due giorni fa faceva proprio questo che dice lei”.

“Bingo, la causa della diarrea della mamma è l’Olmesartan, basterà sospenderlo”

“Lo fa da anni, possibile sia questo a darle diarrea?”

Mi sarebbe piaciuto rispondere con “Acciminchia se da diarrea” ma ho cercato di essere il più professionale possibile con:

“Tipicamente la diarrea esordisce dopo 1-2 anni, per questo motivo viene subito scartata come ipotesi”.

Introduzione

Ma da quando si sa che l’Olmesartan da Diarrea? Tutto parte da un seminale articolo di Alberto Rubio-Tapia pubblicato appena 10 anni addietro su Mayo Clinic Proceedings. Lo studio è firmato da ricercatori della Mayo Clinic, dell’Università di Orebro in Svezia e del Karolinska Institute.

Questi hanno presentato un report di 22 pazienti ipertesi con grave diarrea cronica e perdita di peso risoltasi dopo sospensione di olmesartan e per i quali non solo vi è stata la risoluzione clinica ma anche quella istologica.

È un report molto bello, fatto bene, grazie al quale sono stati chiariti molti aspetti di questo enteropatia indotta da olmesartan.

Epidemiologia

Purtroppo dati chiari sull’epidemiologia non sono noti, o non sono a me noti. Seppur una condizione chiaramente rara gli autori definiscono l’enteropatia da olmesartan una tra le cause più comuni di atrofia dei villi.

La prevalenza nei soggetti che assumono cronicamente Olmesartan potrebbe aggirarsi tra 0.5-1 su 1000. La prevalenza potrebbe essere più bassa nei giovani ed incrementare nelle fasce d’età avanzate (anche perché esposte per più tempo al farmaco rispetto ai giovani).

Studi come il ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention trial), ad esempio, che hanno arruolato 1600 pazienti circa suddivisi in due gruppi da 800 (placebo versus olmesartan) e seguiti per circa 3 anni, non hanno identificato differenze significative nello sviluppo di sintomi gastroenterici.

È importante inoltre segnalare che l’enteropatia da olmesartan esordisce in media dopo 3.1 anni di assunzione del farmaco, sono quindi necessari studi vasti e prolungati nel tempo per poter identificare i casi. L’esordio è però descritto anche dopo pochi mesi ma anche dopo periodi estremamente lunghi (> 5 anni).

Condividendo la mia esperienza clinica con questa condizione posso segnalare un caso con assunzione inferiore ad un mese e mezzo e vari casi, tra cui quello in questione, in cui l’esordio è avvenuto dopo 4-5 anni.

La patologia è inoltre più comune con il dosaggio elevato.

Alla luce di quanto detto mi sentirei di dire che risulta comune tra le cause non comuni di diarrea.

Studio “Originale”

È interessante analizzare i dati clinici dello studio del 2012 in quanto ci permettere di avere un’idea sul decorso naturale della patologia o sulle presentazioni tardive.

La diarrea prima della sospensione del farmaco era presente da mesi, con una mediana di 19 mesi (nella casistica oscillava tra i 3 ed i 53 mesi). Tutti i pazienti presentavano inoltre calo ponderale significativo che oscillava tra i 2.5 ed i 57 chilogrammi (mediana 18 chilogrammi). La nausea ed il vomito non erano costanti ma presenti in quasi il 70% dei pazienti. Nel 40% dei soggetti l’esordio era brusco e non progressivo.

La mediana delle evacuazioni era pari a 6 anche se alcuni soggetti riportarono più di 40 evacuazioni al giorno.

Istologia

Nello studio della Mayo Clinic la totalità dei pazienti sottoposta a biopsia duodenale presentava atrofia dei villi (questa risultava essere totale in 2/3 dei pazienti) ed un vario grado di infiammazione della mucosa.

Un terzo dei pazienti presentava una banda sub-epiteliale di deposizione di collagene.

Nei 14 pazienti su 22 totali in cui erano disponibili biopsie gastriche il 35% presentava Lymphocytic Gastritis ed il 14% Collagenous Gastritis.

Nei 13 pazienti sottoposti  a biopsia del colon, il 38% presentava colite microscopica.

Il quadro istologico risulta sovrapponibile a quello della celiachia.

Fisiopatologia

La patogenesi della enteropatia da olmesartan non è stata del tutto compresa ma si ritiene possa coinvolgere una risposta cellulo-mediata responsabile di un danno della mucosa intestinale.

Sebbene non la regola buona parte degli studi ha identificato una netta prevalenza degli HLA DQ2 e DQ8 rispetto la popolazione generale (prevalenza circa doppia o addirittura tripla) e come risulta noto sono alleli che predispongono allo sviluppo della celiachia.

Sulla scorta di questi dati è ipotizzabile un meccanismo simil-celiachia in cui l’Olmesartan si sostituisce al glutine.

Alcuni report, sulla base del lungo periodo di incubazione della patologia (spesso sono necessari anni di assunzione di Olmesartan prima dello sviluppo dell’enteropatia) hanno suggetito un meccanismo cellulo-mediato.

Per chi come me non fosse il Braunwald della immunologia ricordo che l’immunità cellulo-mediata o immunità mediante le cellule rappresenta una risposta immunitaria che permette tramite l’attivazioe di macrofagi, di cellule natural killer e di linfociti T la distruzione di cellule infette o danneggiate  in risposta ad un determinato antigene.

È un particolare tipo di risposta volta alla protezione contro patogeni intracellulari (virus ad esempio) e cellule tumorali. Ha un ruolo importante anche nel rigetto dei trapianti d’organo.

Laboratorio

La letteratura scientifica riporta alterazioni laboratoristiche compatibili con sindromi da malassorbimento. Sono descritti non solo alterazioni degli elettroliti ma anche deficit vitaminici, ipoalbuminemia ed anemia.

Nella nostra piccola esperienza (circa 10 – 15 casi) è spesso presente insufficienza renale ed acidosi metabolica ipercloremica (anche estrema con pH prossimi a 7.0), clinicamente ben tollerate (probabilmente legate ad uno sviluppo molto lento).

Intervallo

Torniamo al caso clinico

La gestione di Rosaria è stata molto semplice e si è basata su bicarbonato, maggiormente nella prima fase (mantenendo un pH “subnormale” dando l’opportunità al rene di fare il resto) ed idratazione con liquidi poveri di cloro (Ringer e Glucosata essenzialmente). È stato inoltre inserito un basso dosaggio di steroide.

Secondo Tempo

Egli altri sartani?

Dati definitivi non ve ne sono. Sembrerebbe proprio una azione legata alla classe di farmaco tanto che sono stati segnalati sia casi con irbesartan che con valsartan anche se l’incidenza dell’evento avverso sembrerebbe molto ma molto più rara che con l’Olmesartan.

Sono descritti qua e la dei singoli case report con altri sartani ma non case series.

Una survey nazionale francese a fronte di 32 casi di diarrea da olmesartan identificò un solo caso di diarrea da irbesartan.

Ad esempio a fronte di circa 10 – 15 casi di diarrea da Olmesartan negli ultimi anni, non ho mai riscontrato casi definiti con altri sartani (un solo caso sospetto con irbesartan).

Dati i grandi benefici e la maneggevolezza che questi farmaci hanno sul rischio cardiovascolare la domanda sorge spontanea: posso sostituire l’Olmesartan con un altro farmaco appartenente a quella classe? Purtroppo a questa domanda non ho risposta chiara. È certo che la reintroduzione di Olmesartan anche a distanza di anni scatena nuovamente l’enteropatia. Posso però segnalare che in una piccola serie di 3 casi clinici la sostituzione dell’Olmesartan con Losartan non si associò ad una ripresa della patologia.

Terapia

La terapia si basa essenzialmente sulla sospensione del farmaco e sulla terapia di supporto.

Diversi studi retrospettivi che hanno analizzato pazienti affetti da enteropatia da Olmesartan e valutati precedentemente al 2012 o nel quale era stata posta diagnosi di enteropatia autoimmune hanno mostrato risposta alla terapia con steroide (con remissione della diarrea) pur mantenendo il farmaco. Per tale motivo alcuni autori (in assenza di chiare e definitive evidenze che non ci saranno mai) ritengono che nelle prime fasi lo steroide possa avere un razionale nell’accelerare la risposta clinica alla sospensione farmaco.

In un singolo case report l’utilizzo di azatioprina e steroide era stata in grado di garantire la remissione clinica ma non istologica della patologia.

Infine nonostante alcuni studi abbiamo mostrato la cosiddetta Small bowel bacterial overgrowth (sovra-crescita batterica nel piccolo intestino) la terapia antibiotica (rifaximina, tetraciclina o ciprofloxacina) non ha mostrato alcun risultato (casistica molto piccola comunque).

Conclusione del Caso Clinico e Considerazioni Finali

Il caso clinico si è concluso con un passaggio in OBI per 48h ed una visita di controllo.

Accolta in OBI, a 24h dall’ingresso (e 72-96h dalla sospensione dell’Olmesartan) le feci hanno subito ripreso consistenza, tanto che la paziente era un pò sorpresa ed un pò contenta di farla “dura dura” come in quella famosa filastrocca. La creatinina è stata un pò più lenta nella discesa anche se il dimezzamento è stato obiettivato a 72h dall’ingresso. Durante l’osservazione in OBI è stata lasciata in dieta libera. È stato somministrato un basso dosaggio di cortisone e dimessa con l’indicazione a praticarlo per qualche giorno anche se come vi accennavo nel post di tale pratica non ci sono reali evidenze scientifiche.

La paziente è stata dimessa con l’indicazione a sospendere a vita l’olmesartan, sostituirlo con altro farmaco e valutare l’eventuale introduzione di altro sartano solo sotto stretto monitoraggio del medico curante.

Penso non sia superfluo sottolineare che di fronte questi casi di evento avverso a farmaco risulti importante la segnalazione all’AIFA (tramite il sito ufficiale), ciò crea una banca collettiva che ci permetterà di comprendere maggiormente quantomeno l’entità del problema. Non solo vi è un obbligo morale ma anche legale a tale riguardo.

L’enteropatia da olmesartan rappresenta un argomento molto interessante, sicuramente troppo spesso incontrato e non riconosciuto, che è certamente molto più frequente di quello che si crede. Risulta responsabile se non prontamente riconosciuta di lunghi e tortuosi iter diagnostici che passano attraverso procedure spesso invasive e dolorose o trattamenti (immunosoppressori o lunghe terapie antibiotiche) non scevri di complicanze.

Basti pensare che nella maggior parte dei casi che ho incontrato durante il mio lavoro i soggetti avevano effettuato un secondo o terzo accesso presso l’Area di Emergenza o addirittura provenivano da altri nosocomi cercando/sperando in una rivalutazione.

Questa non è una campagna anti-olmesartan che rappresenta, a mio avviso, un ottimo farmaco anti-ipertensivo (che continuo a prescrivere), comodissimo da usare soprattutto nelle formulazioni in associazione con calcio-antagonista. La presenza di questa rara ma possibile complicanza non deve essere un motivo per non iniziare il farmaco ma un motivo in più per informare/comunicare adeguatamente ed un motivo in più per vigilare.

Bibliografia

ALberto Rubio Tapia et al. Severe Spruelike Enteropathy Associated With Olmesartan .Mayo Clin Proc. 2012;87(8):732-738

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Malik A, Inayat F, Malik M, et al. (July 22, 2020) Olmesartan-Induced Spruelike Enteropathy: An Emerging Cause of Small Bowel Injury. Cureus 12(7): e9347. doi:10.7759/cureus.9347

Marthey L, Cadiot G, Seksik P, Pouderoux P, Lacroute J, Skinazi F, Mesnard B, Chayvialle JA, Savoye G, Druez A, Parlier D, Abitbol V, Gompel M, Eoche M, Poncin E, Bobichon R, Colardelle P, Wils P, Salloum H, Peschard S, Zerbib F, Méresse B, Cerf-Bensussan N, Malamut G, Carbonnel F. Olmesartan-associated enteropathy: results of a national survey. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Nov;40(9):1103-9. doi: 10.1111/apt.12937. Epub 2014 Sep 9. PMID: 25199794.

Abimbola Adike et al. OLMESARTAN-INDUCED ENTEROPATHY. houstonmethodist.org/debakey-journal MDCVJ | XII (4) 2016

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Mauro Cardillo
Mauro Cardillo
Dirigente medico presso il Pronto Soccorso dell’Istituto Fondazione San Raffaele G.Giglio di Cefalù Specialista in Medicina Interna Accreditamento EAE in ecocardiografia Appassionato di cardiologia, elettrocardiografia, ecocardiografia ed ecografia toracica. @mausebass

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