31
Lug
2014
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Contraccezione di emergenza: levonorgestrel vs ulipristal

 

L’Organizzazione Mondiale della Sanità così definisce la contraccezione di emergenza:  “Metodi di supporto per emergenze contraccettive che le donne possono usare entro i primi giorni dopo un rapporto non protetto, per prevenire una gravidanza indesiderata. I contraccettivi di emergenza non sono adatti ad un uso regolare” [1]. Per la definizione stessa di emergenza il contraccettivo andrebbe quindi assunto il prima possibile.

I motivi che possono spingere la donna a richiedere la contraccezione d’emergenza sono i seguenti [2]:

  • rapporto sessuale senza alcuna protezione contraccetiva
  • uso scorretto, rottura o scivolamente del profilattico
  • autosospensione per dimenticanza della pillola contraccettiva per 2 o 3 giorni
  • dislocamento del cerotto o dell’anello contraccetivo
  • rottura o spostamento del diaframa o dislocamento dello IUD (intrauterine device)
  • errore di calcolo del periodo fertile utilizzando metodi naturali
  • coito interrotto con eiaculazione in vagina
  • violenza sessuale

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In Italia sono disponibili due principi attivi per la contraccezione d’emergenza:

  • Levonorgestrel (Norlevo, Levonelle)
  • Ulipristal (ellaOne)

 

 

 Levonorgestrel

dokteronline-norlevo_(levonelle)-115-3-1305709802Il levonorgestrel è un agonista progestinico di sintesi. Agisce inibendo o ritardando l’ovulazione, impedendo il picco di LH. Tale effetto viene a mancare quando assunto in fase periovulatoria [3]. Il dibattito è aperto sulla possibile esistenza di effetti post-fertilizzazione, in particolare l’alterazone della funzione del corpo luteo [3].

Il farmaco non è efficace nelle donne con un BMI maggiore di 25 [4].

Per la contraccezione d’emergenza il levonorgestrel è disponibile nella formulazioni da 1.5 mg (singola somministrazione) e da 0.75 mg (la prima compressa da assumere subito e la seconda dopo dodici ore).  I due regimi terapeutici presentano la stessa efficacia [5].

Norlevo deve essere assunto il prima possibile, preferibilmente entro il termine di 12 ore e senza superare le 72 ore dopo un rapporto sessuale non protetto o in caso di mancato funzionamento di un sistema anticoncezionale.

Gli effetti collaterali più frequenti sono la nausea (14%), il vomito 6%), menorragie, dolore pelvico, cefalea, tensione mammaria e capogiri. Tali effetti collaterali sono transitori. E’ importante informare la paziente che in caso di vomito entro tre ore dall’assunzione è necessario assumere nuovamente il farmaco. In caso di vomito recidivante è necessario considerare l’inserimento della spirale o IUD (“intrauterine device”).

La contraccezione di emergenza (quando non ripetuta) non è attualmente considerata un fattore di rischio protrombotico. In una casistica di 73.000 donne prive di fattori di rischio cardiovascolare non è stato registrato nessun evento trombotico [6]. Tuttavia è stato descritto in letteratura un caso di trombosi retinica, insorta nelle prime 24 ore dall’assunzione [7].

Alcuni farmaci possono interagire con il levonorgestrel, tra questi:
•    fenobarbital, fenitoina, primidone, carbamazepina
•    ritonavir
•    rifabutina, rifampicina, griseofulvina
•    preparazioni a base di piante medicinali contenenti erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)

 

 Ulipristal

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Ulipristal acetato è un modulatore selettivo del recettore del progesterone, introdotto in Italia nel 2011, che trova indicazione nella contraccezione di emergenza. Il meccanismo di azione primario consiste nel ritardare o inibire l’ovulazione. La peculiarità dell’ulipristal è la capacità di effettuare un blocco sul meccanismo ovulatorio fino alla fase periovulatoria (follicolo >18 mm e livelli di LH già in aumento)  [8].

Nel nostro paese per prescrivere il farmaco è necessario prima verificare che la paziente non sia in gravidanza (dosaggio qualitativo dell’HCG beta negativo). L’effetto viene raggiunto in una singola somministrazione, al dosaggio di 30 mg. Sebbene sia dimostrato che il farmaco è efficace fino a 120 ore (“pillola dei cinque giorni dopo”) dal rapporto sessuale andrebbe assunto il prima possibile.

Le uniche controindicazioni assolute sono l’ipersensibilità e lo stato di gravidanza (benché i dati disponibili non evidenzino un potenziale effetto abortivo o teratogeno).

Come per il levonorgestrel è importante informare la paziente che l’uso concomitante di ulipristal con farmaci induttori del CYP3A4 è sconsigliato (ad es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, efavirenz, fosfenitoina, nevirapina, oxcarbazepina, primidone, rifabutina, erba di San Giovanni/Hypericum perforatum e uso a lungo termine di ritonavir).

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Levonorgestrel vs ulipristal

Per poter valutare l’efficacia di un principio attivo nel prevenire una gravidanza indesiderata bisogna prima conoscere la probabilità di osservare una gravidanza accertata clinicamente in seguito ad un unico atto sessuale. Questa probabilità varia ovviamente a seconda della fase del ciclo ovarico in cui si trova la donna.

Probabilità di una gravidanza clinicamente rilevata in base alle tempistica dell'atto sessuale

Probabilità di una gravidanza clinicamente rilevata in base alla tempistica dell’atto sessuale

Come mostra il grafico il periodo in cui la donna è fertile dura circa sei giorni (i 5 giorni che precedono l’ovulazione e il giorno stesso dell’ovulazione). La massima probabilità del concepimento viene raggiunta quando l’atto sessuale avviene il giorno prima dell’ovulazione (dal 30 al 45%). Tuttavia non è sempre identificabile con certezza il giorno dell’ovulazione, soprattutto quando il ciclo è irregolare. Non è mai stato documentato un concepimento avvenuto il giorno dopo l’ovulazione [9].

Glasier e colleghi [10] hanno confrontato l’efficacia di ulipristal (30 mg) e levonorgestrel (1.5 mg) su un campione di 2221 donne, con ciclo ovarico regolare, che hanno richiesto la contraccezione di emergenza entro 5 giorni dal rapporto sessuale non protetto. L’end point primario era il tasso di gravidanza tra le donne che hanno asssunto il farmaco nelle prime 72 ore.

Tra le donne che hanno assunto la contraccezione d’emergenza entro 72 ore sono state riscontrate 15 gravidanze (1,8%, 95% CI 1,0–3,0) tra le 844 donne del gruppo ulipristal e 22 gravidanze (2,6%, 95% CI 1,7–3,9) tra le 852 donne del gruppo levonorgestrel (OR
0,68 95% CI 0,35–1,31). Globalmente il tasso di gravidanza atteso, in assenza di contraccezione di emergenza, era del 5,5%.

L’ulipristal è apparso essere più efficace del levonorgestrel anche nel gruppo di donne che hanno assunto la contraccezione di emergenza tra le 72 e le 120 ore seguenti l’atto sessuale.

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Gli autori hanno inoltre intrapreso una metanalisi, includendo i dati di studi analoghi, dimostrando una superiorità statisticamente significativa dell’ulipristal sia a 72 [OR 0.58 (0.33-0.99) p: 0.046] che a 120 ore [OR 0.55 (0.32-0.93) p: 0.025].

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Meta-analisi [10]

Effetti collaterali sono stati riscontrati nel 54% delle donne del gruppo ulipristal e nel 56% del gruppo levonorgestrel. Tali effetti sono stati nella stragrande maggioranza dei casi transitori e di intensità lieve-moderata. I più frequentemente riportati sono stati la cefalea, la dismenorrea e la nausea (vedi tabella sottostante).  Due eventi gravi  sono stati considerati possibili effetti collaterali: un caso di vertigini nel gruppo ulipristal e una mola idatiforme nel gruppo levonorgestrel. Non sono stati documentati eventi trombotici.

 

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Effetti collaterali [10]

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Conclusioni

Nelle prime 72 ore che seguono un rapporto sessuale non protetto l’ulipristal risulta più efficace del levonorgestrel nel prevenire una gravidanza indesiderata. L’ulipristal risulta efficace anche nel periodo che intercorre dalle 72 alle 120 ore, seppur in misura ridotta. Inoltre ulipristal è in grado di far slittare l’ovulazione anche quando il processo che porta all’ovulazione è già in corso. In italia è necessario eseguire un test di gravidanza prima di prescrivere ulipristal.

 

Lapide Gabriele Falloppio - Basilica di Sant'Antonio, Padova

Lapide Gabriele Falloppio – Basilica di Sant’Antonio, Padova

 

 

Bibliografia

[1] Emergency contraception WHO Fact sheet N°244 Revised October 2005

[2] Società Italiana della Contraccezione, Società Medica Italiana per la Contraccezione – Ulipristal Acetato Un nuovo farmaco per la contraccezione d’emergenza: aspetti clinici, medico-legali e percorsi di utilizzo

[3] Hapangama D, Glasier AF, Baird DT. The effects of peri-ovulatory administration of levonorgestrel on the menstrual cycle. Contraception 2001;63:123–9.

[4] Glasier A. Can we identify women at risk of pregnancy despite using emergency contraception? Data from randomized trials of ulipristal acetate and levonorgestrel. Contraception 2011 Oct;84(4):363-7. doi: 10.1016/j.contraception.2011.02.009. Epub 2011 Apr 2.

[5] Shohel et al. BMC Women’s Health 2014, 14:54. A systematic review of effectiveness and safety of different regimens of levonorgestrel oral tablets for emergency contraception

[6] Vasilakis C, Jick SS, Jick H. The risk of venous thromboembolism in users of postcoital contraceptive pills. Contraception 1999;59:79–83

[7] Lake SR, Vernon SA. Emergency contraception and retinal vein thrombosis. Br J Ophthalmol 1998;82:538–42.

[8] Brache V, Cochon L, Jesam C, Maldonado R, Salvatierra AM, Levy DP, Gainer E, Croxatto HB. Immediate pre-ovulatory administration of 30 mg ulipristal acetate significantly delays follicular rupture. Hum Reprod. 2010 Sep;25(9):2256-63

[9] Stanford JB, Timing Intercourse to AchievePregnancy: Current Evidence, 2002 by The American College of Obstetricians and Gynecologists.

[10] Glasier AF et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis Lancet 2010; 375: 555–62

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9 Commenti

  1. anna

    Grazie. Bel riassunto. Utile. Riguardo l ‘ utilizzo nelle pazienti con bmi >25 è stata fatta una revisione della medical european agency di luglio u.s. che sostiene che possa essere utilizzato nelle obese anche se i dati non sono molti, perché i rischi del non usarla sono maggiori dei benefici.
    Un’altra cosa secondo me interessante è sottolineare che non è un metodo abortivo ma anticoncezionale quindi non si potrebbe appellarsi all ‘ obiezione…

    1. Tommaso Grandi

      Grazie per la puntualizzazione sulle pazienti con BMI>25. Riporto qui il comunicato dell’EMA.
      Nel post ho volutamente cercato di rimanere sull’aspetto “tecnico”, senza entrare in temi bioetici che sono sicuramente meglio affrontabili discutendone nei commenti. Il potenziale effetto abortivo è stato oggetto in Italia di una interrogazione parlamentare:
      “Di recente, due società scientifiche italiane, la Società italiana della contraccezione e la Società medica italiana per la contraccezione – ha detto il sottosegretario – in una pubblicazione del 20 aprile 2013, affermano, chiaramente, che i contraccettivi d’emergenza disponibili per via orale non causano aborto e non sono in grado di danneggiare una gravidanza in atto. Tali farmaci, del resto, hanno dimostrato, all’esito di diversi studi, di non essere in grado di prevenire l’impianto di un uovo fertilizzato”.
      Il dibattito ruota tutto attorno alla presenza o meno di effetti post fertilizzazione.
      Per completezza riporto lo studio più frequentemente citato dai sostenitori degli effetti abortivi dell’Ulipristal: Mozzanega B, Cosmi E, Nardelli GB. Ulipristal acetate in emergency contraception: mechanism of action. Trends Pharmacol Sci. 2013 Apr; purtroppo non sono riuscito a leggere l’articolo per intero… in ogni caso gli autori, valutanto la letteratura attualmente a disposizione, sostengono che la maggiore efficacia dell’Ulipristal sia dovuta principalmente ad effetti sull’endometrio piuttosto che a effetti anti-ovulatori.

  2. Cristiano

    Bel post, completo e interessante. Volevo fare una domanda : come mai per prescrivere l’Ulipristal in Italia è necessario fare il test di gravidanza con beta HCG?

    1. Tommaso Grandi

      E’ stato reso obbligatorio dall’AIFA, su indicazione del Consiglio superiore di sanità, al fine di escludere una gravidanza in atto (instarautasi nel ciclo precedente), poiché non vi sono dati sufficienti sulla sicurezza del farmaco in gravidanza. L’obbligo di eseguire il test di gravidanza (non richiesto per il levonorgestrel) ha contribuito a frenare la diffusione dell’ulipristal.

  3. Faber

    “Gli autori hanno inoltre intrapreso una metanalisi, includendo i dati di studi analoghi, dimostrando una superiorità statisticamente significativa del levonorgestrel, sia a 72 che a 120 ore”.

    Superiorità nel senso di maggiore percentuale di gravidanze con il levonorgestrel, oppure è un refuso?

  4. dennis

    Interessante articolo, ma mi viene un dubbio (non sono medico e per questo chiedo a lei). Lei scrive che a proposito del levonorgestrel che «Il dibattito è aperto sulla possibile esistenza di effetti post-fertilizzazione, in particolare l’alterazone della funzione del corpo luteo [3]». La nota 3 rimanda a uno studio del 2001. Io ho letto però che il levonorgestrel non può impedire l’impianto nell’utero di un ovulo fecondato (lo leggo anche qui http://www.ilfarmacistaonline.it/mobile/articolo.php?articolo_id=20948). E’ lo studio del 2001 a cui fa riferimento che è solo datato e quindi non include studi più recenti oppure davvero il levonorgestrel potrebbe avere qualche tipo di funzione che impedisce l’annidamento o il corretto sviluppo dell’embione già formato? E la pillola dei 5 giorni dopo invece?

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