Controversie in tema di embolia polmonare acuta – I parte

Lo so, qualcuno dirà: non ci sono altri argomenti di cui parlare se non di embolia polmonare? Non ci pensiamo già troppo durante ogni tuno di lavoro? E’ vero e sicuramente ci siamo occupati di questo tema svariate volte e credo in modo approfondito, ma è stato recentemente pubblicato online un articolo su Thorax dal titolo: Management dilemmas in acute pulmonary embolism, che merita assolutamente di essere letto. Gli autori di questo lavoro, esperti di questa patologia, hanno cercato di rispondere a domande a cui abitualmente non troviamo immediate risposte in letterature, cercando di mettere insieme medicina basata sull’evidenza e esperienza.
Le domande sono quattordici, per non annoiarvi troppo ho diviso l’argomento in due post. Cominciamo.

Metodi

8 medici, sia pneumologi che ematologi, tutti con grande esperienza nel campo dell’embolia polmonare, hanno individuato 14 situazioni cliniche incontrate comunemente nell’attività lavorativa di tutti i giorni cui non si trovano immediate risposte in protocolli o linee guida.
Per cercare di avere risposte a questi dilemmi clinci hanno condotto una ricerca su Pubmed e successivamente ne hanno discusso collegialmente in modo da ottenere delle conclusioni condivise, che vengono così proposte e stigmatizzate alla fine di ogni argomento.

Definizioni

Le loro lavoro gli autori hanno seguito, per quanto riguarda l’embolia polmonare acuta,  le definizioni dell’AHA

• Embolia polmonare acuta massiva: caratterizzata da una ipotensione conseguente a un’embolia polmonare  (pressione sistolica <90 mm Hg) , di una durata superiore a 15 minuti, o dalla necessità di somministrazione di farmaci inotropi o dalla presenza di segni di shock
• Embolia polmonare acuta submassiva: evidenza  di disfunzione ventricolare destra o di necrosi miocardica
• Embolia polmonare acuta a a basso rischio: tutti gli altri casi che non rientrano nei precedenti

1 – Quali pazienti con embolia polmonare submassiva dovrei trombolisare?

• Trials clinici hanno dimostrato nei pazienti sottoposti a trombolisi un più rapido miglioramento emodinamico, ma non un aumento della sopravvivenza  1 2
• Recente studio ha  dimostrato che il trattamento trombolitico in pazienti normotesi ne aumenta la mortalìtà  3
• Le linee guida ESC suggeriscono di valutare, al fine della stratisficazione del rischio, la disfunzione del ventricolo destro attraverso l’ecocardiogramma, la CT il dosaggio del peptide natriuretico  o la troponina
• Combinando insieme diversi fattori di rischio è possibile identificare pazienti ad alto rischio con una mortalità del 20%come indicato dallo studio pubblicato da Jimenez su Thorax nel 2011

httpvh://www.youtube.com/watch?v=Tklaxe-kPrk

•  Il rischio di sanguinamento maggiore o di emorragia intracranica da un recentoe lavoro che ha utilizzato il tenecteplase  è stato rispettivamente del 6,3% e 2% decisamente elevato se paragonato alla sola eparina 1,5 e 0,2%.
  Rischio emorragico minore  e prognosi migliore furono osservati nei pazienti con meno di 75 anni

Approccio suggerito dagli autori Nei pazienti con embolia polmonare submassiva non viene consigliato il trattamento trombolitico di routine. In una eventuale decisione vanno soppesato fattori di rischio prognostico  tra cui il PESI score e quelli emorragici, compresa l’età.

2 – Qual è il rischio della trombolisi in un paziente recentemente sottoposto ad un intervento chirurgico, con un recente ictus o portatore di una lesione occupante spazio?

• Recente chirurgia sono stati individuati 25 reports per complessivi 64 pazienti sottoposti a trombolisi, la maggior parte di essi per embolia polmonare acuta. Episodi di emorragia maggiore si sono verificati in più del 50% dei casi entro 1 settimana dalla chirurgia e nel 20% dei casi se la trombolisi era stata eseguita entro 1-2 settimane dall’intervento chirurgico
  Le linee guida ACCP indicano la chirurgia maggiore, con l’esclusione del trauma, della chirurgia cerebrale e spinale.come una controindicazione relativa alla trombolisi  e che il rischio emorragico si riduce in modo significativo se quest’ultima viene eseguita dopo due settimane dall’intervento.
• Lesioni occupanti spazio In un revisione su 12 casi di pazienti con neoplasia cerebrale  sottoposti a fibrinolisi con diverse indicazioni, un paziente(8,3%)  sviluppò un’ emorragia intracranica. In un altro studio su 5 casi Il rischio emorragico fu indipendente dal tipo di tumore
• Ictus recente. Un precedente ictus nei 3-6 mesi antecedenti rappresenta una controindicazione alla trombolisi secondo le linee guida ACCP e ESC. In uno studio su 145 pazienti sottoposti a trombolisi per un nuovo evento ictale ischemico non vi è stato un aumento della quota di emorragie intracraniche

Approccio suggerito dagli autori

• Nei pazienti con embolia polmonare massiva entro 1 settimana da un intervento chirurgico maggiore è da preferire alla trombolisi un trattamento meccanico dell’embolia polmonare acuta. Tra la prima e la seconda settimana il trattamento trombolitico può rappresentare un rischio accettabile sempre considerando la tipologia di intervento cui è stato sottoposto il paziente
• L’ictus ischemico non rappresenta una controindicazione assoluta alla trombolisi, anche se non ci sono dati in grado di guidare la tempistica del trattamento.
• Alcune lesioni occupanti spazio, come per esempio i meningiomi, non dovrebbero influenzare la decisione della trombolisi

3 – In un paziente con infarto cerebrale in cui sia stata riscontrata un’embolia polmonare acuta quale atteggiamento tenere riguardo alla terapia anticoagulante?

Pazienti raramente presentano simultaneamente un ictus cerebrale e un’embolia polmonare acuta come conseguenza di un embolia paradossa attraverso un forame ovale pervio. Più spesso, nel circa 1-10% dei casi possono manifestare un’embolia polmonare successivamente all’evento ictale.  L’embolia polmonare infatti rappresenta la causa più comune di morte tra la seconda e la quarta settimana dall’insorgenza dell’ictus.
In assenza di trattamento anticoagulante la trasformazione emorragica raramente è in grado di causare un effetto massa, ciò detto l’uso di eparina o dosaggi intermedi o bassi è associata a un incremento delle trasformazioni emorragiche.
Le linee guida consigliano di posticipare l’inizo del trattamento anticoagulante di 2 settmane nei pazienti con fibrillazione atriale, ma l’orientamento nei confronti di una associata embolia polmonare non è chiaro e le linee guida danno pareri discordanti nei pazienti con ictus moderato-severo: le inglesi consigliandolo mentre quelle dell’ AHA, all’opposto, suggeriscono di astenersi.

Approccio suggerito dagli autori
Il trattamento va individualizzato, valutando per ogni paziente il rapporto rischio benefico. Gli autori però sono soliti anticoagulare pazienti con ictus ed embolia polmonare acuta. Nei casi in cui l’ictus sia di natura emorragica o sia intervenuta una trasformazione emorragica suggeriscono di prendere in considerazione il posizionamento di un filtro cavale.

4 – Qual è il tipo e la dose ottimale di trombolitico e  come comportarsi nei pazienti già in trattamento con eparina a basso peso molecolare?

• la trombolisi deve utilizzare una vena periferica
• Dei diversi agenti studiati quello piu utlizzato è l’Alteplase  queste le dosi consigliate
  • patienti ≥65 kg dose carico 10 mg in 1-2 min seguita da infusione di 90 mg in 2 ore
  • patienti <65 kg dose totale da somministrare 1.5 mg/kg comprensiva del bolo iniziale sempre di 10 mg
• Nei pazienti in trattamento eparinico endovena:
  • sospendere eparina prima dell’infusione del trombolitico
  • controllare aPTT dopo 2 ore dal termine dell’infusione del trombolitico
  • riprendere l’infusione di  l’eparina ev quando l’aPTT sia  <2 il limite superiore normale
• Nei casi in cui via sia sta una buona risposta clinica alla trombolisi indicato il passaggio alla eparina a basso peso molecolare (EBPM) 24 ore dopo il termine della trattamento trombolitico
• Se il paziente invece fosse già in terapia con EBPM in genere è preferibile ritardare l’infusione di eparina endovena 18 ore dopo l’ultima somministrazione di EBPM se la somministrazione di EBPM era sta somministrata quotidianamente e di 8-10 ore se invece questa fosse stata due volte al dì
• Due studi controllati hanno messo a confronto dosi dimezzate  di Alteplase
  • contro anticoagulante da solo: migliore efficacia senza incremento del sanguinamento
  • contro dose standard di Alteplase: uguala efficacia ma meno sanguinamenti

Approccio suggerito dagli autori
Approccio standard 10 mg di alteplase a bolo seguiti da 90 mg in infusione con dose massima di 1,5 mg/kg., nei pazienti ad alto rischio emorragico considerare di dimezzare il dosaggio

5 – In quali pazienti in una situazione di arresto o periarresto dovrei considerare la trambolisi, in assenza di un’evidenza radiologica di embolia polmonare?

• In un paziente con sospetta embolia polmonare acuta che si sta deteriorando rapidamento e che è stroppo instabile per essere condotto in radiologia per un’angio TC , l‘ecocardiogramma può evidenziare segni di impegno acuto del cuore destro suggestivi di embolia polmonare
• La trombolisi può determinare un aumento del ROSC( ritorno alla circolazione spontanea), della sopravvivenza o della dimissione dall’ospedlae  nei pazienti in arresto cardiaco  con nota o sospetta embolia polmonare acuta Le linee guida BTS suggeriscono, nelle situazioni di arresto o peri-arresto, un bolo di 50 mg. Eventualmente pazienti che hanno riguadagnato il polso posso essere candidati all’embolectomia
• Pazienti in cui la causa di arresto cardiaco non è chiara non dovrebbe essere sottoposti alla trombolisi. Un trial clinico randomizzato non ha dimostrato benefici in termini di sopravvivenza nel trattare pazienti in arresto cardiaco occorsi fuori dall’ospedale

Approccio suggerito dagli autori
La trombolisi dovrebbe essere somministrata in pazienti in condizione di arresto o periarresto nei casi in cui l’embolia polmonare acuta sia nota o sospettata

6 – La trombolisi per questo paziente non è sicura: quali sono le alternative terapeutiche?

• Nei pazienti emodinamicamente instabili in cui la trombolisi sia controindicata bisognerebbe considerare il trattamento chirurgico di embolectomia sia attraverso un approccio open chest sia attreverso un accesso catetere guidato. Linee guida ESC 
• Ci sono pochi dati che mettano a confronto la trombolisi con l’embolectomia chirurgica o catetere guidata nel trattamento dell’embolia polmonare massiva e mancano adeguati studi di confronto

Approccio suggerito dagli autori
La mancanza di studi adeguati non consente di dare suggerimenti precisi sul comportamento da tenere di fronte a un paziente emodinamicamente instabile che presenta controindicazioni al trattamento trombolitico. Il trattamento può dipendere poi dalle risorse di chirurgia toracica o radiologia interventistica disponibili nelle diverse realtà locali.

7 – Cosa fare se un paziente con embolia polmonare acuta non risponde al trattamento iniziale?

• E’ bene considerare la trombolisi di fronte a un peggioramento clinico con instabilità cardiovascolare o respiratoria . Lo studio MOPPET 3 sull’embolia polmonare submassiva, dove la trombolisi tardiva è stata praticata nel 23% di pazienti inizialmente trattati con eparina, non ha documentato differenze nella mortalità rispetto a quelli sottoposti alla trombolisi up-front
• Sebbene la trombolisi eseguita precocemente sia più efficace in termini di riperfusione, la sua esecuzione può essere di beneficio sino a 14 giorni dall’inizio dei sintomi
• Cosa fare se il paziente peggiora dopo essere stato sottoposto al trattamento trombolitico?
  • le cause possono essere diverse come l’infarto polmonare, l’infezione o una trombosi cronica. In questi casi la ripetizione della trombolisi o la terapia meccanica può essere considerata.
  • In uno studio monocentrico retrospettico la ri-trombolisi ebbe una mortalià del 38% paragonata al 7% dell’embolectomia
• I vasodilatatori hanno un ruolo in situazioni come queste? Sono stati studiati: ossido nitrico, iloprost, eposprostenol, sildenafil, al momento con risultati non conclusivi e per lo più deludenti.

Approccio suggerito dagli autori

• La trombolisi dovrebbe esere considerata nella terapia dell’embolia polmonare acuta inizialmente trattata con anticoagulanti in cui vi sia stato un deterioramento emodinamico o la comparsa di un’insufficienza respiratoria
• Il mancato miglioramento dopo un trattamento trombolitico dovrebbe far pensare sempre ad eventuali complicanze o a una trombosi residue. In questi casi l’embolectomia chirurgica è da preferire ad una nuova trombolisi

Considerazioni personali
In tutte queste situazioni i dati di letteratura non sono così univoci e il parere dell’esperto, ancorché con tutte le sue limitazioni, può darci un aiuto e indicarci una strada da seguire. peccato che tra questi esperti non ci fosse nessun medico d’urgenza
Non essendo un esperto molto umilmente mi permetto di fare solo alcune osservazioni
L’uso dei filtri cavali in pazienti con malattia tromboembolica venosa, pur essendo consigliato in diverse linee guida, ha benefici lungi dall’essere dimostrati.
L’ecografia nel paziente in shock è uno strumento potentissimo che ci può orientare nella diagnosi evitando inutili trombolisi alla cieca.
L’uso della trombolisi nella embolia polmonare submassiva ha dimostrato una consistente riduzione dell’ipertensione polmonare secondaria a sei mesi, come descritto nello studio MOPETT. E’ questo un criterio sufficiente per utilizzare la trombolisi in questa classe di pazienti? Non lo so, in attesa di ulteriori studi,probabilmente dovremmo considerare maggiormente questa opzione terapeutica.
Un altro argomento su cui non vi è affatto chiarezza è il protocollo da usare nella trombolisi dell’embolia polmonare massiva Non ci sono infatti evidenze suffragate da studi controllati. L’approccio suggerito varia  a seconda del quadro di presentazione.
Nel paziente non in arresto cardiaco il protocollo maggiormente condiviso è quello suggerito dagli autori di questo articolo, anche se qualcuno preferisce  utilizzare il protocollo accelerato utilizzato per l’infarto miocardico nello studio GUSTO
Nel paziente in arresto cardiaco, in cui esiste una ragionevole possibilità che la causa sia l’embolia polmonare, esiste ancora maggiore incertezza. Diversi gli schemi di utilizzo dell’alteplase
– protocollo accelerato: 15 mg a bolo 85 mg in 90 min
– 50 mg a bolo
– 50 mg + 50 mg in 30 minuti
– 0,6-1 mg/kg, dose massima 100 mg, a bolo
A questo riguardo si ascoltino gli interessanti podcast di Steve Carroll su EMBasic e si legga il post su ALiEM su trombolisi e arresto cardiaco
Nel prossimo post gli altri sette dilemmi.