12
Mar
2020
covid-19, sartanici

COVID-19 e sartani, esiste un rapporto?

COVID-19, sartanici

Cosa sappiamo del rapporto tra la COVID-19 e i sartani, e del rapporto tra il SARS-COV2 (responsabile della COVID-19) con l’asse renina-angiotensina?

In realtà, poco, e poco sappiamo di questa nuova malattia sotto molti aspetti; tuttavia qualche considerazione la possiamo desumere dagli studi effettuati sulla precedente epidemia di SARS (2002-2003), sostenuta da un altro coronavirus, chiamato appunto SARS-COV, che condivide alcuni aspetti con l’attuale virus.

Piccola, ma doverosa, premessa:

questo post non vuole dare indicazioni terapeutiche, ma cercare di mettere a fuoco un aspetto molto importante inerente il rapporto tra l’angiotensina 2, la COVID-19 e soprattutto la più temibile delle sue complicanze, ossia il distress respiratorio acuto (ARDS).

Il punto cruciale di questo rapporto è costituito dall’ACE2.

Cos’è l’ACE2? L’Angiotensin-Converting Enzyme 2 è stato identificato nel 2000 e la sua scoperta ha evidenziato l’esistenza di un equilibrio intrinseco nella via della renina-angiotensina.

sartani, ACE2

In sintesi, l’ACE2 rappresenta il punto di equilibrio del sistema, che controbilancia gli effetti negativi dell’angiotensina 2, convertita dall’enzima ACE dall’angiotensina 1: l’angiotensina 2 si lega ai recettori AT1 e determina vasocostrizione, uno stato proinfiammatorio, e sostiene la fibrosi dei tessuti (prevalentemente cardiaca, ma anche polmonare, come vedremo).

L’ACE2 agisce da “freno”, controbilanciando il sistema, e convertendo l’angiotensina 2 in angiotensina 1-7, che si lega ai recettori AT2 e Mas, determinando effetti opposti: vasodilatazione, inibizione della fibrosi polmonare, azione antinfiammatoria.

Mentre i farmaci ACE inibitori bloccano l’azione dell’ACE, con riduzione dei livelli di angiotensina 2, i farmaci sartani bloccano direttamente il recettore AT1: l’effetto finale è sostanzialmente simile, ma da un punto di vista fisiopatologico la differenza è enorme, come vedremo.

sartani, COVID-19


Perché il sistema renina-angiotensina è così importante per la COVID-19?


Innanzitutto, come già dimostrato per la SARS, anche il SARS-COV2 si lega all’ACE2 presente nelle cellule alveolari, e quindi si potrebbe ipotizzare che un aumento della disponibilità dell’ACE2 possa facilitare l’infezione e/o le sue complicanze più temibili, come l’alvolite e l’ARDS.


Da questo punto di vista, dobbiamo considerare che sia gli ACE inibitori che i sartani causano un aumento dei livelli di ACE 2, e questo aspetto ci deve far fermare un attimo, soprattutto se analizziamo un aspetto ormai emerso con chiarezza, ovvero la maggiore gravità e letalità dell’infezione nei soggetti con cardiopatia. Sebbene non sia ancora presente una sottoanalisi delle terapie di questi paziente, da un punto di vista dei dati grezzi, la prevalenza di questi trattamenti nei pazienti con cardiopatia è decisamente elevata.

Alcuni autori hanno infatti recentemente invitato a porre attenzione ai pazienti in terapia cronica con sartani e ACE inibitori proprio in considerazione di quanto appena espresso, ipotizzando un rischio aumentato di COVID-19 ma…


…perché ovviamente c’è un ma – è stato osservato che le patologie cardiovascolari più serie ed evolutive siano associate a BASSI livelli di ACE2, e quindi possiamo già avanzare un legittimo dubbio sull’aumento del rischio di complicanze da COVID-19 nei pazienti con alti livelli di ACE2 indotto dalla terapia con sartani.


Dubbio che poi viene rafforzato da un’altra osservazione: l’infezione da SARS-COV2 (come il coronavirus della prima SARS) causa una RIDUZIONE dei livelli di ACE2, e questo diventa fondamentale se andiamo ad analizzare la fisiopatologia dell’ARDS.

COVID-19, ARDS

Molti autori hanno infatti sottolineato il ruolo dell’angiotensina 2 sui recettori AT1 nell’indurre ARDS, perché in presenza di uno stimolo lesivo con ipossia comporta:

1) induzione di vasocostrizione polmonare (di fatto, per ridurre il flusso in aree ipossiche, ma trattandosi di un danno diffuso, comporta ipoperfusione polmonare);

2) aumento della permeabilità alveolare (e quindi l’edema alveolare, tipico dell’ARDS);

3) alveolite (per azione proinfiammatoria);

4) apoptosi delle cellule alveolari (con estensione del danno)

5) fibrosi della matrice connettivale (e già le prime osservazione dei malati guariti dall’alvolite da COVID-19 nel primo cluster cinese, evidenziano la fibrosi polmonare come la principale, e più grave, sequela dell’infezione).

ARDS, COVID-19


Come abbiamo visto, l’ACE2 determina una azione controregolatoria sul sistema, con conversione dell’angiotensina 2 in angiotensina 1-7, che agisce sui recettori MAS e sui recettori AT2, che comportano un’azione protettiva sugli alveoli, contrastando tutti gli effetti evidenziati poc’anzi.


L’importanza dell’ACE2 è stata evidenziata su modelli murini, di confronto tra topi knock-out (privati del gene per l’ACE2) con topi normali: a parità di stimolo lesivo alveolare, i topi privi del gene ACE2 sviluppano un danno polmonare molto più esteso, rapido e grave.


La perdita dell’ACE2 indotta dall’infezione da coronavirus può portare alle stesse conseguenze: il sistema viene sbilanciato, si perde la funzione protettiva dell’ACE2, e l’eccesso di angiotensina 2 accelera il danno alveolare agendo sui recettori AT1 portando all’ARDS e poi alla fibrosi polmonare.


Qual è l’azione dei sartani? questa classe di farmaci svolge la sua azione bloccando l’azione dei recettori AT1, ovvero i recettori responsabili del danno alveolare. E’ possibile ipotizzare un’azione protettiva dei sartani nella cascata di eventi che conduce all’ARDS nella COVID-19?


Da un punto di vista teorico, la risposta è: sì, è possibile, e i modelli animali sembrano venirci incontro, perché l’effetto dei sartani nei topi knock out privi dell’ace2 attenua il danno alveolare in risposta agli stimoli lesivi.

ARDS, COVID-19

Ovviamente, i modelli animali sono una cosa, la complessità clinica, con tutte le varianti in gioco, è un’altra, e come abbiamo detto in apertura, questo post non intende semplificare una situazione molto complessa ma in larga parte ignota.

L’intento di questo post è di sottolineare un passaggio importante, che merita di essere approfondito, tra l’infezione da SARS-COV2 e l’induzione della ARDS della COVID-19, passaggio in cui l’angiotensina 2 e i recettori AT1 (oltre alla riduzione dell’ACE2) svolgono un ruolo di primo piano, come peraltro evidenziato da molti lavori.  L’angiotensina 2 è anche coinvolta nella fibrosi successiva, e il blocco dei recettori AT1 potrebbe ridurre anche questo rischio.

Ecco, forse i sartani meritano un’attenzione particolare nella COVID-19, per capire davvero se possano avere un impatto favorevole.

Un punto, però, mi sento di doverlo sottolineare. Al momento non esistono indicazioni EBM a sospendere preventivamente le terapie con ACE inibitori e sartani nei pazienti a rischio COVID-19:

perché non è stata dimostrato un aumento del rischio di infezione o complicanze in questi pazienti, e se anche esistesse un rischio collegato all’aumento dell’ace2 (al momento neppure teorico), non abbiamo idea dei tempi di normalizzazione dell’enzima alla sospensione della terapia.

La certezza è di esporre i pazienti ad un rischio cardiovascolare sospendendo terapie essenziali.

Quindi è essenziale cercare di ottenere risposte certe, ma solo la ricerca (sperimentale e clinica) potrà fornircele. 

COVID-19, sartani


Come ha scritto Einstein,

“La natura nasconde i propri segreti perché è sublime, non perché imbroglia”.

Quindi, se non imbroglia, la chiave deve esistere. Dobbiamo solo trovarla.


BIBLIOGRAFIA SINTETICA

Zhang H, Baker A. Recombinant human ACE2: acing out angiotensin II in ARDStherapy. Crit Care. 2017 Dec 13;21(1):305.


Liu L, Qiu HB, Yang Y, Wang L, Ding HM, Li HP. Losartan, an antagonist of AT1receptor for angiotensin II, attenuates lipopolysaccharide-induced acute lunginjury in rat. Arch Biochem Biophys. 2009 Jan 1;481(1):131-6.


Sun P, Qie S, Liu Z, Ren J, Li K, Xi J. Clinical characteristics of 50466hospitalized patients with 2019-nCoV infection. J Med Virol. 2020 Feb 28.


Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. NatRev Cardiol. 2020 Mar 5.


Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S,Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a ClinicallyProven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4

Zhang H, Baker A. Recombinant human ACE2: acing out angiotensin II in ARDStherapy. Crit Care. 2017 Dec 13;21(1):305.

Chamsi-Pasha MA, Shao Z, Tang WH. Angiotensin-converting enzyme 2 as atherapeutic target for heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2014 Mar;11(1):58-63.


Imai Y, Kuba K, Penninger JM. The discovery of angiotensin-converting enzyme 2and its role in acute lung injury in mice. Exp Physiol. 2008 May;93(5):543-8.


Kuba K, Imai Y, Penninger JM. Angiotensin-converting enzyme 2 in lung diseases. Curr Opin Pharmacol. 2006 Jun;6(3):271-6.


Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, Yang P, Sarao R, Wada T,Leong-Poi H, Crackower MA, Fukamizu A, Hui CC, Hein L, Uhlig S, Slutsky AS, JiangC, Penninger JM. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lungfailure. Nature. 2005 Jul 7;436(7047):112-6.

Schouten LR, van Kaam AH, Kohse F, Veltkamp F, Bos LD, de Beer FM, vanHooijdonk RT, Horn J, Straat M, Witteveen E, Glas GJ, Wieske L, van Vught LA,Wiewel MA, Ingelse SA, Cortjens B, van Woensel JB, Bos AP, Walther T, Schultz MJ,Wösten-van Asperen RM; MARS consortium. Age-dependent differences in pulmonaryhost responses in ARDS: a prospective observational cohort study. Ann IntensiveCare. 2019 May 14;9(1):55.


Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, DizDI, Gallagher PE. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition andangiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005 May 24;111(20):2605-10

Watkins J. Preventing a covid-19 pandemic. BMJ. 2020 Feb 28;368:m810.

Wang D, Chai XQ, Magnussen CG, et al. Renin-angiotensin-system, a potential pharmacological candidate, in acute respiratory distress syndrome during mechanical ventilation. Pulm Pharmacol Ther. 2019;58:101833.

Sarebbe davvero utile, visto che ormai abbiamo una delle più ampie casistiche di pazienti COVID-19 al mondo, che iniziassimo a raccogliere una casistica accurata delle terapie assunte dai pazienti, con particolare attenzione a questa classe di farmaci.

Volete condividere la vostra esperienza? scrivetela nei commenti, sarebbe molto importante, grazie!

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12 Commenti

  1. md

    Ottimo post! Insieme a dei colleghi lombardi stiamo cercando di creare un piccolo registro per valutare l’impatto della terapia con ACEI/ARB sull’outcome dei pazienti COVID. Se sei interessato ti lascio il mio contatto twitter @pengo_md

  2. Massimo

    Bravo Ale…gran bell’articolo…peraltro letto attentamente (anche se,lo confesso,non ho del tutto chiaro quale sia il risultato) perché iperteso in terapia con Olmesartan 40 e 25 ict….Avevo trovato altri articoli a riguardo….i più verso il beneficio dell’ACE2 che del vecchio ACE inibitore…ma ancora,come hai detto,non é che sia chiarissimo se le molecole in questione siano una manna.Ti diró…sono confuso e mi chiedo se fosse plausibile un cambio di terapia.Sarebbe opportuno un lavoro sulle TD dei colpiti da polmoniti con una seguente statistica.
    Bravo davvero e complimenti

    1. Alessandro Riccardi

      Ciao Massimo, grazie del tuo commento. Ti posso dire che un paio d’ore dopo l’uscita del post, è uscito il panel degli esperti ESC che sconsiglia la sospensione della terapia. I dati preliminari sembrano escludere una mortalità aumentata nei pazienti in terapia con questi farmaci. Se dovessi dire, per la questione COVID, preferirei un sartano all’ACE inibitore proprio per l’azione protettiva sui recettori AT1, ma non esistono indicazioni per uno switch da ace inibitore a sartano. In chi è già in terapia con sartano, non consiglierei la sospensione. Attendiamo conferme… A presto, Massimo! Appena finisce il blocco e tutto questo delirio, ti vengo a trovare

  3. Andrea

    Grazie del post, Alessandro: era necessario fare un po’ di chiarezza, e le righe dedicate all’aspetto clinico nell’articolo da poco uscito su Nature Cardiovascular Medicine contribuiscono a gettare benzina sul fuoco… la fisiopatologia è assolutamente confortante, e personalmente dopo aver fatto una breve medline (combinazione, proprio un paio di giorni fa!) non mi sarei mai sognato di sospendere, con i dati attuali, una terapia con sartano ad un paziente… confortato inoltre dal dato (per quanto di dimensioni limitate) di uno studio cinese… purtroppo pubblicato su un giornale cinese e di cui è rintracciabile su Pubmed il solo abstract:

    Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2020 Mar 2;48(0):E004.
    doi:: 10.3760/cma.j.cn112148-20200220-00105.
    [Epub ahead of print]

    [Clinical characteristics and outcomes of 112 cardiovascular disease patients infected by 2019-nCoV].

    [Article in Chinese; Abstract available in Chinese from the publisher]

    PengYD ,MengK ,GuanHQ ,LengL ,ZhuRR ,WangBY ,HeMA ,ChengLX ,HuangK ,Zeng QT.

    Questi sono gli unici dati clinici al momento, e solo su 112 pazienti, tuttavia in tale coorte l’uso di ACEi e sartani NON determinava outcome significativamente diversi (morbilità e mortalità sovrapponibili tra users e non-users).

    1. Alessandro Riccardi

      Grazie del tuo commento, Andrea, e dell’integrazione bibliografica. Sai che mi ha un po’ stupito, vedere molti colleghi invocare alla sospensione delle terapie con ACE inibitori e sartani sulla base di una sola considerazione, ovvero del legame con SARS-COV2 con l’ACE2? senza sapere in quanto tempo l’ACE2 si possa ridurre, senza ipotizzare le consueguenze della sospensione di una terapia, senza documentarsi? i dati del lavoro cinese sono interessanti, meritano perlomeno una valutazione più accurata….

  4. Edoardo

    Salve Dottor Riccardi,

    interessante articolo. Le faccio unaltra domanda, appurato che non si debbano sospendere, possibile che vadano cominciati? a scopo di ridurre la fibrosi polmonare? (intendo se si contrae il covid19)

    Grazie mille!

    1. Alessandro Riccardi

      Solo una ricerca sperimentale potrà rispondere, perché la complessità clinica è grande. Una analisi attenta dei dati potrà darci un’idea, ossia verificando i pazienti in terapia con sartano per capire il tasso di complicanze e fibrosi rispetto a chi non è in terapia. Su un piano teorico, è verosimile però che possa ridurre il danno da fibrosi, come lo riduce nel cardiopatico…

  5. Libero

    Ottimo post!
    Segnalo al riguardo un post di Lowe, un chimico farmaceutico (https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/03/17/angiotensin-and-the-coronavirus).
    Menziona anche questo paper (https://onlinelibrary-wiley-com.ezproxy.unibo.it/doi/10.1002/ddr.21656) in cui si postula l’uso dei sartani per aumentare ACE2 col razionale di ovviare alla bassa quantità di ACE2 disponibile a causa del legame con il virus.
    Qui invece (http://www.nephjc.com/news/covidace2) si discute del rapporto tra ACE2 e ipertensione, stanno aggiornando continuamente con nuovi dati

    1. Alessandro Riccardi

      Beh, che dire! Grazie per l’integrazione e per gli spunti! È un punto davvero cruciale e di grande interesse… Spero davvero che possano arrivare risposte

  6. Marco

    Bellissimo articolo!!
    Molto interessante la fisiopatologia e la (tristemente spesso dimenticata)fisiologia!
    Anche io dopo aver letto il post e la bibliografia sarei quasi propenso a proporre la terapia con sartano!

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