22
Giu
2020

COVID-19: la paura ed i fatti

Bilancio di 3 mesi di COVID-19

“sweet moderation, heart of this nation, desert us not , we are between the wars” . Billy Bragg, Between the wars, 1985.

Ad un prestigioso webinar sulla ventilazione dei pazienti COVID – disponibile qui – cui ho (immeritatamente, ma con grande gioia) partecipato, Laura Duggan, grande anestesista e divulgatrice di FOAMed, chiese a tutti gli ascoltatori (e a noi discussants) “first, don’t do dumbshit“, che possiamo tradurre “prima di tutto, non fate cagate”.

Un altro grande FOAMeducator, Scott Weingart, aggiunse “don’t forget the awesome clinicians you are“, non dimenticate i grandi clinici che siete.

Credo che ambedue avessero colto che, nella spaventosa novità della pandemia tutti avremmo agito improvvisando, sull’onda dell’emozione e della necessità.

La novità spiazza

Non poteva essere diversamente, di fronte ad una malattia assolutamente nuova, in termini numerici e clinici. Ed infatti tutto, nella gestione dei pazienti con COVID, è stato fatto con slancio sincero, ma anche con scelte terapeutiche e gestionali improvvisate e discutibili.

Era dall’insorgenza dell’epidemia da HIV, all’inizio degli anni ’80, quando alcuni dei medici in attività non erano neanche nati, che la comunità scientifica si trovava così impotente di fronte ad un infezione dilagante.

Ed infatti ci siamo tutti, chi più chi meno, gettati ad improvvisare, e inizialmente abbiamo prese per verbo indicazioni cliniche che non hanno retto all’impatto dell’evidenza.

Intubazione precoce

Ad esempio, dalla Cina era arrivata, quasi voce di corridoio, l’indicazione all’intubazione precoce dei pazienti COVID, un po’ per la nozione che andavano incontro a rapido deterioramento e probabilmente un po’ sotto l’influenza emotiva di vedere pazienti con SpO2 drammatiche e P/F peggiori, ritenuti da intubare anche se stavano serenamente digitando sullo smartphone un messaggio per i parenti a casa.

La happy hypoxia non ci era familiare. Il passaggio ad un approccio più attendista ha, verosimilmente, salvato molte vite.

Terapia farmacologica

Ma se c’è un settore in cui fretta, assenza di evidenze scientifiche e disperato bisogno di fare qualcosa comunque hanno portato a scelte prive di evidenze questo è la terapia farmacologica del Covid19.

Solo nel mio ospedale sono (stati) proposti i seguenti farmaci: clorochina, idrossiclorochina, darunavir, lopinavir/ritonavir, remdesivir, tocilizumab, baricitinib. Altrove sono stati impiegati anche lo zinco, la vitamina C, l’ozono. E la lista potrebbe allungarsi.

Ad oggi il bilancio dell’efficacia di questi farmaci è disastroso.

Di tutti, solo il remdesivir ha almeno un RCT favorevole, il preliminary report del ACTT-1 su cui peraltro gravano considerevoli sospetti ed il lopinavir ha sì un RCT positivo, ma in associazione con sia ribavirina che interferon, e verosimilmente, in questo cocktail ha un ruolo secondario, come l’oliva nel Martini.

L’unico studio disponibile sul lopinavir da solo (Cao et al, su NEJM) non lascia molte speranze: nessun effetto clinico, ma soprattutto nessun effetto sulla replicazione virale.

Il darunavir, che ha imperato per almeno 1 mese e mezzo è sparito , e nemmeno subito (è ancora presente in alcuni protocolli interni agli ospedali), quando la casa produttrice stessa ha dichiarato che non aveva effetti in vitro sul Coronavirus.

La clorochina è progressivamente stata sostituita dalla meno tossica idrossiclorochina, che ha dimostrato attività antivirale in vitro. In vivo però la musica cambia, e non poco: ad oggi gli RCT disponibili sono chiari nel negare qualunque beneficio derivante dall’idrossiclorochina, precoce o tardiva che sia la somministrazione. Il RECOVERY Trial la ha probabilmente messa definitivamente fuori gioco.

Degli immunomodulatori siamo ancora in attesa di un qualunque responso.

Dumbshit scientifico

Ma il dato univoco che accomuna tutte queste terapie potenziali è la qualità della letteratura pubblicata, inquinata da produzioni frequentemente scadentissime. A confondere le acque e gli animi, quindi, concorre un bel po’ di dumbshit scientifico, animato, nella ipotesi più benevola, dalla fregola di pubblicare (ipotesi meno lusinghiere: la smania di un posto al sole, interessi commerciali, etc…) che ha sparso cattivi dati su tutto.

Remdesivir

Sul remdesivir – il cui primo studio osservazionale è triste esempio di cherry-picking dei pazienti, scritto, sì, proprio scritto, da dipendenti della Gilead che lo produce (alla pubblicazione le azioni Gilead hanno fatto un bel balzo a Wall Street), bissato da un recente RCT sempre pensato e scritto dai dipendenti della Gilead, umiliazione ultima del ruolo del medico come libero ricercatore.

Remdesivir Gilead
Da Goldman et al. “Remdesivir for …”

Peraltro, l’unico RCT indipendente disponibile non dimostra alcun beneficio dalla terapia con remdesivir.

Idrossiclorochina

Sull’idrossiclorochina, con tutti i lavori di Raoult di Marsiglia che ha somministrato il farmaco ad una coorte super sana (età media: 43 aa, circa 15% gli ipertesi) per scoprire, oh merveille, che i pazienti avevano un tasso di mortalità bassissmo, peccato che non ci fossero controlli negli studi. La plateale indifferenza alle più elementari norme di ricerca scientifica non gli hanno precluso l’endorsement di Macron e Trump.

Poichè il malcostume non è appannaggio solo dei sostenitori, ma anche dei detrattori di un farmaco, è recente la notizia che un enorme studio osservazionale che negava l’efficacia della HQ è stato ritirato da Lancet per gravi vizi nella compilazione del database cui attingeva. Insomma, il panorama scientifico mondiale ha mostrato una desolante approssimatezza.

Dumbshit terapeutico

In questa situazione ci si aspetterebbe che, nel rispetto di alcuni caposaldi dell’etica medica, dal primum non nocere alla tutela della libertà dell’arte medica, ci potessero essere una generale ritrosia alla somministrazione di terapie non comprovate, un’estrema attenzione alla tutela dei pazienti e un sostanziale rispetto delle divergenze di opinione. Invece così non è stato.

Lopinavir, idrossiclorochina, darunavir, tocilizumab

Dopo il consenso ottenuto dai pazienti a una terapia off-label (ma chi l’avrebbe negato, con la paura di morire a breve?) sono stati somministrati diffusamente in combinazione lopinavir ed idrossiclorochina, anche se la nota AIFA specificava di evitare l’associazione.

Il darunavir è stato mantenuto anche dopo l’evidenza che aveva effetti nulli sul virus. Il lopinavir è ancora somministrato dopo che il National Institute for Health nelle sue Guidelines lo sconsiglia (e pure in classe A1) e così pure gli inbitori della JAK, tra cui il baricitinib (in classe A3). Il tocilizumab è stato somministrato, contro le indicazioni dell’OMS e del NIH, anche al di fuori di RCT strutturati.

C’è chi dice di no (per fortuna)

A questo punto assolutamente illuminante il commento pubblicato su Medscape da Vinay Prasad, che commenta attonito la deviazione dalla buona pratica che ha indotto il COVID nella classe medica.

Leggere Prasad è sempre un piacere, e nel caso in esame, serve anche a sentirsi contemporaneamente sgomenti ma anche meno soli.

Prasad identifica correttamente come il motore di queste deviazioni altro non sia che la paura.

Paura della nostra inadeguatezza, paura di essere un giorno messi a confronto col non aver agito, paura di trovarsi – novità assoluta nel 2020 – di fronte ad una malattia e senza armi per curarla e dover dire ad un paziente “non abbiamo cure per questa malattia”, paura, perchè no, di ammalarci e morirne pure noi.

La paura regna sovrana

La paura, spiega Prasad, ha portato a etichettare troppo presto questa malattia come molto diversa dall’ARDS, ad usare in maniera inconsulta una serie cospicua di farmaci, al modificare senza evidenze di beneficio le terapia antitrombotiche e ha alimentato diffuse condotte di abuso sui dissenzienti.

Insomma, il dumbshit vaticinato da Duggan si è esteso ben al di là della singola pratica medica e ha invaso tutto il nostro agire, la ricerca, la terapia, le relazioni professionali. Chi scrive può raccontare, sfumando intenzionalmente i contorni, delle difficoltà ad allontanarsi da protocolli aziendali off-label, di un clima professionale deteriorato, di un ostracismo sottile e silenzioso.

Punti di vista

Sempre dalla mia esperienza, la paura mi spiega il collega, brillante e talvolta geniale, che di fronte ai miei dubbi mi dice “tra trattare e non trattare, preferisco trattare” o quello, più colpevolizzante, che mi dice “se non gli dai i farmaci, lo fai morire di Covid”, come se il farmaco garantisse la guarigione.

Mi spiega chi mi diceva che gli effetti collaterali li avremmo trattati dopo la pandemia (!) e mi spiega chi, non avendo una sua idea personale, si atteneva a protocolli aziendali. Mi spiega il collega che mi diceva “scusa se sono drastico, ma qui servono misure drastiche”, inconsapevole che stava dando un farmaco drasticamente inutile.

La paura spiega, ma non giustifica.

Non abbiamo ragioni per scagliare sui pazienti farmaci senza solide evidenze scientifiche, per improvvisare nuove modalità di ventilazione o nuove posologie, per minacciare e indurre al silenzio i colleghi che hanno un’opinione diversa. La paura non si combatte con la foga o con l’ostilità.

La paura, come riportava questa vecchia pubblicità sulla prevenzione dell’AIDS, si combatte con i fatti, ed è con i fatti che dobbiamo apprestarci all’eventuale seconda ondata.

Flashcard evidence-based per la gestione dei COVID

Ed i fatti sono, per sommi capi, sono che

  • O2, CPAP, NIV e VM sono utili (nulla di strano)
  • la pronazione dei pazienti in respiro spontaneo o ventilazione non invasiva è verosimilmente utile (vedi qui e qui)
  • forse il remdesivir può essere utile (RCT contrastanti)
  • l’associazione ribavirina/interferon/lopinavir riduce la durata di malattia (1 solo studio), il lopinavir no.
  • Darunavir, clorochina e idrossiclorochina non hanno mostrato alcun effetto, se non quelli collaterali.
  • sugli steroidi ci sono evidenze ed indicazioni contastanti
  • su immunomodulatori non ci sono ancora dati, eccetto che sul ruxolitinib (1 RCT, benefici non statisticamente significativi)
  • è possibile ma indimostrato che occorra adattare la profilassi con LMWH a dosi superiori (es 0.5 mg/kg bid se GFR conservato)
  • il Covid come dice Prasad ha inquinato il nostro modo di lavorare e di relazionarci
  • come direbbe un surfista dilettante, l’unica maniera di superare una eventuale seconda ondata è capire come abbiamo affrontato male la prima.

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5 Commenti

  1. Luigi

    complimenti per il post.
    temo che vedremo “dumbshit“ anche nei provvedimenti organizzativo gestionale che verranno presi nei prossimi mesi.

  2. Marco

    Grazie Luigi, è assai verosimile….. Vedremo cosa ci riserva il futuro (quam minime creduli postero, come direbbe Orazio)

  3. Mauro

    Grazie, Marco. Che grande sollievo che mi dai!
    Almeno quello di sapere di NON essere stato solo.
    Dieci, cento mille volte scrivevo sulla chat aziendale dedicata:
    “attenzione, stiamo sperimentando su cavie umane… attenzione, stiamo aumentando esponenzialmente le dosi di radiazioni sui giovani… attenzione, stiamo creando nuove colonie di batteri resistenti…”
    E tutto il resto che hai amaramente descritto tu.
    Mancava solo il salto verso “l’infusione della candeggina”.
    E citavo alla nausea l’aforisma di Hugo.
    Nessuno è profeta in patria, ma, almeno, forse possiamo dire di non essere stati cattivi profeti. Grama soddisfazione…lo so.

  4. luigi guardati

    perdonate la mia ignoranza.
    ho difficoltà a seguire il senso dell articolo
    potrebbe l autore aggiungere alle frasi in inglese la traduzione in italiano?
    thank you…ops grazie

  5. Luigi, le citazioni in inglese di Duggan e Weingart sono tradotte nel testo stesso. Il testo evidenziato della foto dell’articolo sul remdesivir dimostra che lo studio è stato progettato e scritto dal produttore del farmaco.

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