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Giu
2020
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CoVid, coagulopatia ed eparina

Idrossiclorochina, Lopinavir, Ritonavir, Favipiravir, Azitromicina, la lista dei farmaci che potrebbero fermare il Coronavirus si allunga sempre di più. Non ultima, anche l’eparina è entrata a far parte dell’elenco dei farmaci “miracolosi”.

Ovviamente la notizia della possibilità di adoperare un farmaco poco costoso e facile da reperire ha fatto impazzire il Web generando la solita confusione e tante aspettative.

Proviamo a fare il punto…

CoVid e coagulopatia

Da subito, già dai primissimi report provenienti dalla  Cina,  è emerso che i pazienti con infezione da CoVid presentavano anomalie della coagulazione.

Le caratteristiche basali dei primi 99 casi ricoverati a Wuhan hanno evidenziato PT ed aPTT elevato in circa il 5% dei casi, aumento del D-dimero nel 36% dei pazienti e trombocitopenia nel 12% dei casi.

La rilevanza delle anomalie della coagulazione COVID-19 correlate si è rilevata sempre più chiara, ed i  primi dati sono stati confermati dall’evidenza della quotidianità. Una porzione sostanziale di pazienti con grave infezione da COVID-19 sviluppa complicanze tromboemboliche venose e arteriose, mentre recenti studi autoptici hanno dimostrato la presenza di trombosi microvascolare polmonare in soggetti deceduti per COVID-19.

La coagulopatia nei pazienti con infezione da COVID-19 è ovviamente  associata ad un aumentato rischio di peggioramento di ogni outcome e di morte.

Nessuna nuova …o forse no 

Probabilmente non scopriamo nulla di nuovo, i rapporti tra sistema immunitario e coagulazione sono noti da tempo.

Nella gestione dei pazienti critici, in particolare quelli con sepsi, abbiamo imparato che la cascata della coagulazione è attivata anche dalla risposta infiammatoria attraverso diversi percorsi procoagulanti.

Sembra quasi che infiammazione e coaglulopatia siano due aspetti che si fortificano a vicenda, tanto che c’è chi si è spinto a parlare di tromboinfiammazione o immunotrombosi.  

B.Engelmann et al Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity Nat Rev Immunol 2013, Jan 13(1):34-45

L’infezione da agenti patogeni virali, batterici o fungini avvia complesse risposte infiammatorie sistemiche come parte dell’immunità innata. 

I polifosfati, derivati ​​da microrganismi, attivano piastrine, mastociti e FXII contribuendo all’amplificazione della risposta procoagulante della via intrinseca della coagulazione.

Così è anche anche per le vie del complemento che contribuiscono all’attivazione dei fattori di coagulazione.  

Evidenze recenti indicano che i neutrofili partecipano alla formazione dei trombi attraverso il rilascio di filamenti di DNA che formano strutture simili a ragnatele, chiamate trappole extracellulari dei neutrofili (neutrophil extracellular trap, NET) che accelerano la trombosi e rendono più stabili i coaguli.

Ma Covid-19 sembra andare oltre….  

L’interessamento dell’endotelio  sembra contribuire alla patofisiologia dei cambiamenti microcircolatori nelle infezioni SARS-CoV-2.

Anche in questo caso un ruolo chiave lo ha il recettore dell’angiotensina 2  sito livello endoteliale che di fatto è li recettore per l’adesione virale.

F.Morangiu et al Pulmonary thrombosis in 2019-nCoV pneumonia? J Thromb Haemost. 2020;00:1–3.

La sua attivazione porta all’apoptosi cellulare, favorisce la formazione di infiltrati cellulari a livello endoteliale e dà il via ad effetti protrombotici microvascolari.

L’attivazione dei monociti fa incrementare i livelli di l’interleuchina 6 e fattore di necrosi tumorale, le cellule endoteliali ed il fattore tissutale si attivano ed innescano la cascata della coagulazione.

Sembrerebbe che sia proprio questa massiccia risposta infiammatoria  a generare eventi macro e microtrombotici a livello polmonare. 

L’evidenza disponibile suggerisce che la coagulopatia associata a COVID-19 sia una combinazione di coagulazione intravascolare di basso grado e microangiopatia trombotica polmonare localizzata

L’attivazione della fibrinolisi locale potrebbe avere un impatto sostanziale sulla disfunzione d’organo e lo sviluppo di ARDS nei pazienti più gravemente colpiti.

UNA COAGULAZIONE DISSEMINATA UN PO’ ANOMALA 

Ma riguardiamo i meccanismi alla base della coagulazione intravascolare e vediamo che differenze ci sono con la coagulopatia da CoVid.

Sappiamo che la coagulazione intravascolare disseminata (DIC) a seconda delle sue modalità di sviluppo può essere definita come acuta (scompensata) o cronica (compensata).

La DIC acuta

La DIC acuta (scompensata) si può verificare in contesti come sepsi, traumi o leucemia acuta quando vi è massiccia esposizione al fattore tissutale (o altre sostanze procoagulanti) per un breve periodo di tempo.

Viene generata una significativa quantità di trombina con rapido consumo di fattori della coagulazione e grave diatesi emorragica.

I tempi di coagulazione si prolungano e aumenta il rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.

La DIC cronica

La DIC cronica (compensata) è più tipica dei pazienti con tumore maligno avanzato e può svilupparsi quando il sangue è esposto in modo continuo o intermittente a quantità minori di fattore tissutale (o altre sostanze procoagulanti).

I fattori della coagulazione e le piastrine vengono consumati, ma c’è ancora possibilità di compenso ed i tempi di coagulazione possono rimanere normali.

In questo caso a prevalere è generalmente la trombosi, anche se molti pazienti restano paucisintomatici.

…e quella da CoVid ?

I pazienti con infezione da COVID-19 sembrano avere una predisposizione alle complicanze tromboemboliche piuttosto che emorragiche, ma non si verifica in genere un consumo maggiore di fattori della coagulazione.

Lo stato di ipercoagulabilità nei pazienti COVID-19 sembra simile alla DIC compensata.

Alla luce di questi dati quali parametri di laboratorio è opportuno monitorare nei pazienti con CoVid?

Nei pazienti ricoverati la quasi totalità degli studi concorda nel consigliare il monitoraggio di emocromo con conta piastrinica, tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivato, fibrinogeno, D-dimero.

Inizialmente è opportuno un monitoraggio quotidiano da modulare in seguito a secondo dell’andamento clinico. 

La misurazione del D-dimero ha un valore prognostico importante, ma il suo dosaggio più di una volta al giorno non è generalmente indicato. 

Per i pazienti che si decide di non ospedalizzare non sono richiesti test di coagulazione di routine.

EPARINA e CoVid, non solo terapia anticoagulante.

L’eparina è apparsa dunque da subito un farmaco potenzialmente utile e a quanto pare non solo per le sue proprietà anticoagulanti . 

La funzione antinfiammatoria 

Diversi studi hanno dimostrato questa proprietà non anticoagulante attraverso  il legame con le citochine infiammatorie, l’inibizione della chemiotassi neutrofila e la migrazione leucocitaria.

Ma anche l’azione sul fattore C5a del complemento e sulle proteine ​​della fase acuta gioca un ruolo antiinfiammatorio

L’azione sulla disfunzione endoteliale.

L’eparina si è dimostrata utile anche sulla disfunzione microcircolatoria dovuta al danno endoteliale. In tal modo potrebbe svolgere un’azione protettiva sul danno d’organo e sulla disfunzione microvascolare nell’insufficienza cardiaca, un’altra complicanza talvolta  riscontrata nel COVID.

L’azione antivirale

Altro concetto interessante è il ruolo antivirale dell’eparina. La natura polianionica dell’eparina gli consente di legarsi a diverse proteine ​​e di agire come inibitore dell’adesione virale.

In uno studio italiano, l’uso di eparina ad una concentrazione di 100 μg/mL ha dimezzato il tasso di infezione su cellule con SARS-CoV.

Quindi l’eparina sembra configurarsi come un’arma terapeutica polivalente.

Ma a che dosi ?

E per quanto tempo ?

E per quali pazienti ?

QUELLO CHE CI DICE LA LETTERATURA.

Eparina in profilassi

L’uso di eparina a basso peso molecolare (LMWH), eparina non frazionata (UFH) o fondaparinux alle dosi di profilassi è fortemente consigliato in tutti i pazienti con COVID-19 ospedalizzati.

I pazienti con controindicazioni agli anticoagulanti devono essere trattati con compressione degli arti.

La tromboprofilassi deve essere somministrata per l’intera durata della degenza ospedaliera salvo controindicazioni.

La tromboprofilassi andrebbe mantenuta anche a casa per 7-14 giorni dopo la dimissione in presenza di fattori di rischio di tromboembolismo (ovvero mobilità ridotta, indice di massa corporea BMI> 30, pregresso TEV, presenza tumore attivo, ecc.)

Ricordiamoci che il rischio trombotico nei pazienti con Covid può essere elevato anche nei pazienti gestiti al domicilio.

Anche in questi casi è importante verificare la presenza di fattori di rischio quali immobilizzazione prolungata, obesità, età avanzata o presenza di cardiopatia, valutando l’opportunità di iniziare terapia di profilassi domiciliare.

Eparina a dose anticoagulante

Da un’analisi retrospettiva su 415 casi di grave polmonite COVID-19 (criteri di gravità: FR >30 atti/min; SpO2<93% a riposo; P/F <300 mmHg) ricoverati nell’ospedale di Wuhan è emerso che nei pazienti in cui si dimostra l’attivazione della coagulazione, la somministrazione di eparina (non frazionata o EBPM) per almeno 7 giorni potrebbe determinare un vantaggio in termini di sopravvivenza.

L’effetto terapeutico positivo sarebbe evidente nei pazienti che mostrano livelli elevati di D-dimero o un punteggio elevato nella scala di “coagulopatia indotta da sepsi” (SIC score > 4).

Pertanto lla dose terapeutica di eparina può essere considerata nei pazienti che presentano livelli di D-dimero molto aumentati, un punteggio dello score SIC > 4 o di fronte al forte sospetto di una concomitante complicanza tromboembolica.

Ricordiamoci poi che sia gli inibitori della vitamina K (VKA) che gli anticoagulanti ad azione diretta (DOAC) interferiscono con la terapia antivirale e pertanto la terapia anticoagulante andrebbe sostituita con dosi terapeutiche di eparina .

Eparina a dose intermedia

Quanto emerge fa pensare che i pazienti con COVID-19 grave possono aver bisogno di dosi più elevate di tromboprofilassi a causa dello stato di ipercoagulabilità.

Tuttavia, al momento l’uso di LMWH a dose intermedia (ad esempio enoxaparina 4.000 UI per via sottocutanea ogni 12 ore, oppure di dosi da 60, 80 o 100 mg al giorno) dovrebbe essere preso in considerazione solo su base individuale in pazienti con molteplici fattori di rischio (cioè, BMI> 30, pregresso tromboembolismo, carcinoma attivo, ecc.) . 

Un recente documento di AIFA apre uno spiraglio in questo senso, ipotizzando che i dosaggi di eparina da usare in questi soggetti possano essere più alti del normale.

Considerazioni finali

L’idea di adoperare l’eparina nei pazienti con COVID-19 per le sue presunte proprietà anti-infiammatorie, di protezione endoteliale e di inibizione virale è sicuramente allettante, ma in assenza di studi randomizzati specifici, la nostra unica certezza è che l’eparina è efficace nella prevenzione e terapia della trombosi, e questo non è poco.

Probabilmente l’unica novità è la possibilità di uso della dose intermedia di eparina e dallo spiraglio aperto da AIFA in tal senso.

Non dimentichiamo però che l’eparina non è priva di effetti avversi e che dosi più alte in mono-somministrazione potrebbero creare signifivastive oscillazioni dei livelli di farmaco.

Del resto è la stesa AIFA a ribadire che nel contesto della coagulopatia da CoVid sono necessari ancora ulteriori studi randomizzati di confronto per dimostrarne efficacia e sicurezza.

BIBLIOGRAFIA

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Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Eparine a basso peso molecolare nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19. doc-online maggio2020

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