Cristalloidi: soluzione salina bilanciata o fisiologica?

Il New England Journal Of Medicine ha pubblicato qualche giorno fa due interessanti e importanti studi clinici, SALT-ED [1] trial e SMART [2] trial, che rispondono ad alcune importanti domande cliniche sull’utilizzo dei cristalloidi in Pronto Soccorso e in Terapia Intensiva.

Entrambi hanno comparato gli effetti clinici della somministrazione di soluzione salina bilanciata rispetto alla soluzione fisiologica in due popolazioni diverse di pazienti.

La somministrazione di fluidi endovena è una delle pratiche più comuni in Pronto Soccorso, nei reparti intensivi, di degenza e in sala operatoria. Nel 2014 Paolo Balzaretti aveva iniziato la discussione sull’argomento con un suo post in questo blog [3] illustrando alcune importanti considerazioni sull’argomento, fondamenta di quanto andremo a vedere successivamente.

SALT-ED Trial: cristalloidi in PS

Saline against Lactated Ringer’s or Plasma-Lyte in the Emergency Department (SALT-ED) è un trial monocentrico, pragmatico, aperto e incrociato (multiple-crossover). È stata comparata la somministrazione di soluzione salina bilanciata (Ringer Lattato, Plasma-lyte) alla soluzione salina fisiologica. In 16 mesi sono stati arruolati 13,347 pazienti (≥ 18 anni) non critici, trattatati con almeno 500 ml di cristalloidi isotonici in Pronto Soccorso (primo e unico accesso), prima del ricovero in un reparto non intensivo. I pazienti ricoverati in terapia intensiva sono stati definiti critici e perciò arruolati nello studio SMART.

Il tipo di cristalloide da somministrare veniva assegnato a mesi alterni. Tutti i pazienti arruolati nello stesso mese ricevevano lo stesso cristalloide, soluzione salina bilanciata (SB) o fisiologica (SF). Durante il periodo della soluzione salina bilanciata il medico che aveva in carico il paziente poteva scegliere tra Ringer lattato o Plasma-Lyte A. Sia il medico curante che il paziente erano a conoscenza del trattamento assegnato. Il volume medio di cristalloidi somministrato in PS è di 1079 ml. L’88.3% dei pazienti hanno ricevuto unicamente il fluido assegnato.

Outcome

L’outcome primario investigato è stato il numero di giorni di vita dalla dimissione al ventottesimo giorno. Gli autori non hanno riportato differenze, da un punto di vista clinico, sull’outcome primario, con una mediana di 25 giorni per gruppo (p=0.41).

Come potevamo aspettarci, i pazienti all’interno del gruppo della soluzione salina bilanciata avevano livelli inferiori di ioni cloruro, concentrazioni maggiori di bicarbonati ed inferiori episodi di ipercloremia o acidosi.

SALT-ED ha indagato altri tre outcome secondari: eventi avversi maggiori renali entro 30 giorni (MAKE30),  insufficienza renale acuta di stadio ≥ 2, e mortalità in ospedale. Hanno evidenziato come i pazienti nel gruppo della soluzione salina bilanciata hanno mostrato un’incidenza inferiore di eventi avversi renali entro 30 giorni (MAKE30), definito come l’insieme di mortalità prima della dimissione, inizio di prima dialisi o sviluppo di insufficienza renale cronica con una creatinina ≥ 200% del valore basale. Questo risultato è dovuto principalmente ai valori della creatinina e non alla mortalità o all’inizio di dialisi.

SMART Trial: cristalloidi in terapia intensiva

Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial (SMART) è uno studio clinico randomizzato, pragmatico, aperto e incrociato (multiple-crossover). SMART è stato condotto per determinare gli effetti della composizione dei cristalloidi isotonici dal punto di vista clinico, ossia per comparare l’uso della soluzione salina bilanciata con quello della soluzione fisiologica su pazienti ricoverati in terapie intensive, mediche e chirurgiche. In 16 mesi, sono stati arruolati 15,802 pazienti adulti (≥18 anni) ricoverati in cinque terapie intensive (età mediana 58 anni, 57% uomini). Un terzo di questi erano sottoposti a ventilazione meccanica mentre un quarto con ammine per il supporto del circolo.

Nei pazienti con danno cerebrale traumatico, il medico curante poteva scegliere se somministrare SF o bilanciata, indipendentemente dal gruppo assegnato al paziente. SMART trial non fornisce quindi evidenze per questo sottogruppo di pazienti.

Outcome

L’outcome primario investigato è stato il verificarsi di uno o più criteri per un evento avverso maggiore renale entro 30 giorni (MAKE30). MAKE30 è definito, uguale a SALT-ED, come l’insieme di decesso prima della dimissione, inizio di prima dialisi o sviluppo di insufficienza renale cronica con una creatinina ≥ 200% del valore basale. Gli outcome clinici secondari di SMART erano la mortalità ospedaliera prima della dimissione o a 30/60 gg, giorni di ricovero non in terapia intensiva, senza ventilazione meccanica, senza supporto del circolo e giorni di vita senza dialisi nei 28 gg successivi all’arruolamento.

Risultati

Riguardo l’outcome primario (MAKE30), il 14.3% dei pazienti nel gruppo della soluzione salina bilanciata hanno avuto un evento avverso rispetto ai 15.4% nel gruppo della soluzione fisiologica (p-value = 0.04).

Passiamo agli outcome secondari. Il 10.3% dei pazienti nel gruppo della soluzione salina bilanciata sono deceduti prima della dimissione ed entro 30 gg dal ricovero rispetto ai 11.1% nel gruppo della SF (p=0.06). Il 2.5% e il 2.9% dei pazienti trattati rispettivamente con soluzione salina bilanciata e con soluzione fisiologica sono stati sottoposti a dialisi. Infine lo stadio di insufficienza renale acuta, l’incidenza dello sviluppo di insufficienza renale cronica, giorni di ricovero in reparto non intensivo, senza ventilazione meccanica, senza supporto del circolo e giorni di vita senza dialisi nei 28 gg successivi all’arruolamento, non differiscono nei due gruppi.

Gli autori hanno concluso che nei pazienti critici l’uso di cristalloidi bilanciati è associato ad inferiore mortalità per ogni causa, inizio di nuova dialisi o sviluppo di insufficienza renale cronica (MAKE30) rispetto ai pazienti trattati con SF. Il beneficio maggiore l’hanno avuto i pazienti con sepsi o shock settico (15% delle diagnosi di ricovero).

In conclusione

Questi due trial sono molto interessanti ma presentano alcune limitazioni. Ad esempio non hanno seguito i pazienti analizzando outcome a lungo termine e tutti (medico, paziente, gruppo di lavoro) erano a conoscenza del trattamento in corso creando potenziali bias (decisione di sottoporre il paziente a dialisi?).

Va sottolineato che in SMART trial sono state randomizzate le terapie intensive e non i pazienti. Rimane comunque un trial randomizzato ma non per singolo paziente.

Entrambi i trial utilizzano un endpoint combinato (MAKE30), noti per aumentare la precisione statistica a discapito della certezza clinica [4]. Ogni componente di MAKE30 ha lo stesso peso nonostante ci sia una sostanziale differenza clinica tra un aumento della creatinina > 200% e il decesso del paziente. I due outcome compositi andrebbero letti nei lori singoli componenti. Un rischio sostanziale di questa tecnica è di credere che i risultati descritti si riferiscano a tutti i componenti. In poche parole se stiamo studiando l’efficacia di un trattamento X, questa può essere “diluita” da uno dei componenti che non mostra alcun effetto. Un altro componente preso singolarmente può mostrare invece forti evidenze di beneficio/danno.

Altra cosa importante, in entrambi i trial non sono menzionati eventuali fluidi somministrati nel pre-ospedaliero nel caso fossero stati inclusi anche pazienti trasportati dai mezzi di soccorso. Questo potrebbe essere un fattore confondente.

Ora abbiamo a disposizione due studi che ci forniscono evidenze forti supportando l’uso di soluzione salina bilanciata rispetto alla soluzione fisiologica, sia in pazienti critici ricoverati in terapia intensiva, sia in quelli non critici ricoverati dal PS in reparti di degenza. Rimane necessario un trial randomizzato a doppio cieco di alta qualità per avere una risposta definitiva sull’argomento.

Per finire consiglio a tutti di leggere l’editoriale di John Myburgh sul NEJM [5] in cui parla di fluid resuscitation e patient centred outcomes nella ricerca in area critica.

Riferimenti

1. 1. Self WH, Semler MW, Wanderer JP, et al. Balanced crystalloids versus saline in noncritically ill adults. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1711586.
   2. Semler MW, Self WH, Wanderer JP, et al. Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1711584.
   3. Balzaretti P. La soluzione fisiologica è davvero fisiologica? EMpills – Pillole di medicina d’urgenza 2014. https://www.empillsblog.com/soluzione-fisiologica-davvero-fisiologica/ (accessed February 28, 2018).
   4. Freemantle N, Calvert M, Wood J, Eastaugh J, Griffin C. Composite Outcomes in Randomized Trials. Jama 2003;289:2554. doi:10.1001/jama.289.19.2554
   5. Myburgh J. Patient-Centered Outcomes and Resuscitation Fluids. New England Journal of Medicine 2018;378:862–3. doi:10.1056/nejme1800449.