14
Lug
2017
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Criteri SEPSIS-3: quale impatto clinico?

Nel marzo 2016 scrivevo su Empills circa le nuove definizioni internazionali di sepsi e shock settico.

Da allora, com’era facile attendersi, c’è stato un profluvio di pubblicazioni sul tema che permette di provare delineare l’impatto che l’impiego dei criteri SEPSIS-3 potrebbe avere nella pratica clinica.

 

Un breve ripasso

La sepsi, in linea generale, può essere definita come un’infezione grave.

Nei criteri proposti dalla Consensus Conference del 1992 (1) si riteneva che la differenza tra un’infezione e una sepsi consistesse nella presenza di segni clinici di una risposta infiammatoria sistemica.

A quest’ultima veniva data vera e propria dignità nosologica e un nome, “Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)”.

Nel caso in cui la SIRS sia causata da un’infezione, si parla di sepsi; se quest’ultima si associa all’evidenza di un danno d’organo o a un’ipotensione responsiva alla somministrazione di liquidi, si rientra nell’ambito della sepsi grave.

Se infine è presente ipotensione non responsiva alla somministrazione di liquidi, in presenza di segni di inadeguata perfusione d’organo, si parla di shock settico.

Questo sistema classificativo è riassunto nella tabella 1.

 

Tabella 1. Sintesi e confronto dei criteri diagnostici derivati dalla Consensus Conference del 1992 e i cosiddetti criteri SEPSIS-3.

 

 

I nuovi criteri diagnostici propongono un vero e proprio cambio di paradigma, identificando come vero discrimine tra un’infezione “normale” e una grave la presenza di insufficienza d’organo (2).

Di conseguenza, la definizione di sepsi proposta è la seguente: “Sepsis is defined as life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection”.

Dal punto di vista operativo, l’insufficienza d’organo è definita come l’incremento del SOFA score di 2 punti rispetto al valore di baseline del paziente; se questo non è noto, si assume pari a 0 (zero).

Lo shock settico viene diagnosticato, in termini pratici, qualora alla sepsi si associno la necessità di impiego di vasopressori per mantenere una pressione arteriosa media ≥ 65 mmHg e una concentrazione sierica del lattato ≥ 2 mmol/l.

Prendendo i criteri SEPSIS-3 alla lettera, per far diagnosi di sepsi bisognerebbe calcolare il punteggio SOFA per tutti pazienti con sospetta infezione.

Questo è difficilmente proponibile in Pronto Soccorso, dato che il calcolo dello score richiede un po’ di tempo e non tutti i parametri richiesti sono immediatamente disponibili.

Consapevoli di ciò, gli Autori hanno proposto un nuovo score clinico che garantisce al clinico, anche al di fuori delle Terapie Intensive, la possibilità di individuare precocemente i pazienti a maggior rischio di evolvere negativamente, ai quali riservare il calcolo del SOFA score completo.

Gli elementi dello score, battezzato q-SOFA (3), sono:

  • Tachipnea = frequenza respiratoria ≥ 22 atti/min;
  • Alterazione dello stato di coscienza
  • Ipotensione arteriosa = pressione arteriosa sistolica ≤ 100 mmHg.

Nel caso siano presenti almeno due degli elementi elencati, lo score è considerato positivo.

La pubblicazione di questo strumento prognostico ha destato un certo dibattito, dal quale sono emersi alcuni punti fermi:

il q-SOFA non è uno score per la diagnosi di infezione ma deve essere applicato a quei pazienti nei quali la diagnosi è già stata ipotizzata sulla base degli strumenti clinici abituali.

In secondo luogo, diversamente dai criteri SIRS nel 1992, non è parte della nuova definizione di sepsi e shock settico, bensì uno strumento pubblicato contemporaneamente per facilitarne l’impiego al letto del malato.

 

Come dicevo, numerosi lavori si sono concentrati sulla valutazione dell’impatto dei nuovi criteri diagnostici nella pratica clinica.

Tra questi, mi concentrerò in particolare su quello di Freund e collaboratori, che, tra tutti quelli pubblicati, meglio si applica alla realtà di Pronto Soccorso (4).

 

Lo studio

Si tratta di uno studio osservazionale prospettico multicentrico che ha arruolato pazienti giunti consecutivamente in Pronto Soccorso, nei quali veniva posto un sospetto di infezione, su base clinica o strumentale.

L’obiettivo è quello di valutare l’applicabilità dei criteri SEPSIS-3 e di confrontarli con criteri precedentemente utilizzati, basati sui criteri SIRS e il lattato.

L’outcome primario è la mortalità intra-ospedaliera.

Sulla base di un esplicito calcolo della numerosità campionaria, sono stati inclusi nello studio 879 pazienti.

Le caratteristiche cliniche e demografiche della popolazione (che riporto per esteso anche perché rappresentano un’interessante finestra sull’epidemiologia europea della sepsi nel Dipartimento di Emergenza) sono riassunte nella tabella 2.

 

Tabella 2. Caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti arruolati nel studio di Freund e colleghi.

 

La mortalità intra-ospedaliera nella popolazione totale era pari all’8%; nei pazienti con punteggio q-SOFA ≥ 2 punti era pari al 24%, contro il 3% dei pazienti con 0-1 punti.

Complessivamente, solo 30 pazienti (3,4%) soddisfacevano i criteri per lo shock settico, con una mortalità pari al 40%.

È stata valutata la performance diagnostica del q-SOFA, dei criteri diagnostici per SIRS e della diagnosi di sepsi severa (SIRS + lattato ≥ 2 mmol/l). I risultati sono riassunti nella tabella seguente.

Tabella 3. Accuratezza diagnostica per la predizione del decesso intra-ospedaliero per tre diversi sistemi strumenti diagnostici nel paziente con sospetta infezione. E’ stato preso in considerazione il peggior punteggio q-SOFA.

 

Questo studio conferma i risultati ottenuti da Seymour e colleghi nello studio di validazione, dove l’AUROC per q-SOFA e i criteri SIRS era pari rispettivamente a AUROC 0,81 e  0,76 (3).

L’applicazione del q-SOFA individua effettivamente pazienti con mortalità più elevata (24% vs. 3%), riducendo il numero dei pazienti cui calcolare il SOFA score completo del 75%.

Punti di forza del lavoro sono i criteri di arruolamento, simili a quelli impiegati nella pratica quotidiana, e il taglio “clinico” dato al processo diagnostico, anch’esso analogo a quello utilizzato normalmente.

La numerosità della casistica, basata sul calcolo a priori della dimensione campionaria richiesta, e la natura multicentrica del lavoro aumentano la “solidità” dei risultati.

Un limite risiede nel fatto che circa il 20% dei pazienti inizialmente valutati non è stato successivamente incluso nello studio, soprattutto a causa della mancanza dei dati per il calcolo del SOFA score; per altro non è chiaro se le caratteristiche dei pazienti esclusi sono analoghe a quelle dei pazienti arruolati.

 

Considerazioni finali

Cosa cambia con l’adozione dei nuovi criteri diagnostici?

Partiamo dallo shock settico: qui l’impatto è modesto, in accordo con la somiglianza dei due schemi diagnostici (sebbene espressi in termini diversi, in entrambi i casi lo shock settico è definito come sepsi + ipotensione refrattaria ai liquidi + segni di ipoperfusione d’organo).

Utilizzando entrambe i criteri diagnostici, la prevalenza di shock settico oscilla tra 2,9 e 4,2% e la mortalità è compresa tra il 22,2% e il 22,9% (5).

Diversamente, l’impatto sulla diagnosi di sepsi è rilevante. Innanzitutto, utilizzando i criteri SEPSIS-3, si riduce la prevalenza della diagnosi, ovvero il numero dei pazienti cui viene “affibbiata” l’etichetta di sepsi, del 30-35% (5, Donnelly 2016).

I pazienti identificati come settici con i criteri del 2016 sono più gravi, essendo la loro mortalità compresa tra il 14 e il 24%, contro il 6-10% della Consensus Conference del 1992 (4, 5, Donnelly 2017, Williams 2017).

Ciò significa che i criteri sono più specifici nell’identificare i pazienti più gravi con sospetta infezione.

L’epidemiologia clinica ci insegna però che ogni aumento della specificità si riflette in una riduzione della sensibilità, e ciò si verifica puntualmente anche questa volta.

Il numero dei falsi negativi, ovvero dei pazienti che moriranno pur essendo stati definiti inizialmente come a basso rischio, passa dal 6,8% al 29,7%. Anche Henning e colleghi giungono a conclusioni simili (5).

La figura 3 riassume il ragionamento.

 

Figura 1. Impatto dell’adozione dei criteri SEPSIS-3 sulla mancata individuazione dei pazienti con sospetta infezione a prognosi infausta.

 

Queste osservazioni portano a chiedersi come utilizzare i nuovi criteri diagnostici SEPSIS-3:

infatti, impiegare di routine il SOFA score non è pensabile; associare il q-SOFA per selezionare i pazienti più a rischio ci metterebbe a rischio di perderne una quota non indifferente.

A rincarare la dose ci pensa uno studio pubblicato proprio in questi giorni, che vede come primo autore, ironia del destino, proprio Christopher W. Seymour, uno dei promotori dei criteri SEPSIS-3.

In breve, si tratta di un’analisi retrospettiva che riguarda 49.331 pazienti con sepsi e shock settico.

Da questo lavoro risulta che rimandare il completamento di un gruppo di azioni (emocolture + somministrazione di antibiotici + dosaggio del lattato) tra le 3 e le 12 ore dopo l’arrivo in Pronto Soccorso aumenta la mortalità del 14% rispetto alla sua attuazione entro le prime 3 ore.

In altri termini, per la prima volta, viene dimostrato nero su bianco che l’individuazione e il trattamento precoce dei pazienti settici migliora la loro prognosi (Seymour 2017).

In questo contesto, l’impiego di un test di screening a bassa sensibilità appare ancora meno utile.

Quali alternative?

Tornare alla SIRS + infezione, accettandone i limiti fisiopatologici e prognostici o riproporre il q-SOFA, con una soglia più bassa per decretarne la positività (almeno un punto su tre)?

In quest’ultimo caso il q-SOFA sarebbe positivo nel 60,2% dei casi e la quota di pazienti “persi” scenderebbe all’8% circa.

La sepsi, dunque, è negli occhi di guarda, a seconda di quali criteri usi per diagnosticarla, scelta che non è priva di conseguenze. Vi terremo aggiornati su quali sono gli occhiali migliori.

 

Bibliografia

  1. Bone RC, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101 (6): 1644-55. Link
  2. Singer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis3). JAMA. 2016;315(8):801-10. Link
  3. Seymour CW, et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):762-74. Link
  4. Freund Y, et al. Prognostic Accuracy of Sepsis-3 Criteria for In-Hospital Mortality Among Patients With Suspected Infection Presenting to the Emergency Department JAMA 2017; 317(3): 301-308. Link
  5. Henning DJ, et al. An Emergency Department Validation of the SEP-3 Sepsis and Septic Shock Definitions and Comparison With 1992 Consensus Definitions. Ann Emerg Med 2017; Epub ahead of print in Mar 2. Link
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4 Commenti

  1. Mattia S

    Molto interessante! Vorrei pero fare un appunto (essendo io non forte antagonista dei concetti di sensibilità e specificità, troppo “esami-centriciti” e poco incentrati sul pz): se andiamo a guardare i VPP e VPN calcolati dalla figura 3 emergono dati ben più rassicuranti a favore dei qSOFA con un VPP 0,23 (vs 0,10 dei SIRS) e un VPN 0,966 (vs 0,977 dei SIRS).

    1. Paolo Balzaretti

      Gentile Mattia, se già sei poco favorevole all’uso di sensibilità e specificità, VPP e VPN dovresti dimenticarli del tutto, in quanto dipendenti dalla prevalenza della malattia nella popolazione.
      Ciò che può aggiungere veramente qualcosa al ragionamento sono i rapporti di verosomiglianza, ottenuti a partire dal Teorema di Bayes. In poche parole, utilizzandoli, è possibile conoscere la probabilità di un esito od una malattia in base al risultato di un test a partire dalla probabilità iniziale e dalla sensibilità e specificità dell’esame. Per un’introduzione all’argomento consiglio sempre questo articolo https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2173935/.
      Nel nostro caso, la mortalità complessiva dei pazienti con sospetta sepsi (ovvero la nostra probabilità pre-test) è pari all’8%. Il rapporto di verosimglianza positivo è pari a 3,33, quello negativo a 0,42. Già a colpo d’occhio siamo un po’ delusi: per essere utile un rapporto di verosimiglianza positivo dovrebbe essere maggiore di 10 e uno di verosomiglianza negativo inferiore a 0,1.
      Applicandoli alla nostra probabilità pre-test, otteniamo che la probabilità di decesso con q-SOFA positivo aumenta in modo rilevante, salendo al 23%: si tratta quindi di pazienti effettivamente gravi cui star dietro attentamente. Diversamente, nel caso il q-SOFA sia negativo, la probabilità di morte si riduce al 4%: effettivamente si riduce della metà, ma rappresenta un valore ancora un po’ alto, non così diverso dalla probabilità che avevamo prima di eseguire il test e che non ci permette di stare del tutto tranquilli (ciò dipende anche dalla sensibilità personale).
      Spero di essere stato utile.

  2. Pgbertucci

    I nuovi criteri sono francamente un po ‘ sciocchi.
    Quelli vecchi bastavano ed avanzavano.
    Qualsiasi infezione può aggredire qualsiasi organo e può causare morte.
    Il q-SOFA è senz’altro maneggevole, ma non infallibile, come esplicitato sopra.

    Ma la cosa che lascia più perplessi, nella revisione della Sepsi, è l’eccessiva enfasi data alla Procalcitonina rispetto alla PCR che, se non erro, viene pressoché ignorata, nelle infezioni batteriche., quando- invece – proprio per la sua estrema sensibilità, tutti noi verifichiamo quante volte sia positiva con PCT negativa, in infezioni con danno d’organo potenzialmente pericolose per la vita (polmoniti, celluliti, meningiti…)

    1. Paolo Balzaretti

      Mah, sebbene effettivamente sembra che vedano a colpire il bersaglio giusto, ovvero l’insufficienza d’organo, sembrano al momento troppo complesse da applicare in un ambiente particolare come quello di Pronto Soccorso. Il q-SOFA è effettivamente poco sensibile.
      Per quanto riguarda la procalcitonina, non se ne parla nel lavoro originale di presentazione delle linee guida (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4968574/).
      Io personalmente non ho sufficiente esperienza per discutere l’argomento così su due piedi. Potrebbe comunque essere il tema di un post futuro.

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