sabato 13 Luglio 2024

Dalba ed Orita

Odio gli specializzandi. Odio quella loro leggerezza, di chi può affrontare il turno con la voglia di imparare e non con la semplice voglia di tirare a campare. Odio quella loro convinzione fanciullesca di poter cambiare ancora il mondo e fare la differenza. Odio la loro innocenza condita da passione, ancora integra ed integerrima. Odio la loro gioventù che gli permette di credere di poter ancora decidere del loro futuro. E di poterlo cambiare quel futuro, di essere autori e protagonisti di un avvincente, non avvilente, romanzo. Odio il loro sguardo, alto, sfrontato e senza occhiaie e la loro folta capigliatura senza segni di una incipiente calvizie.

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Foto di Clark Tibbs su Unsplash


Odio la loro arroganza nel dissertare di argomenti universitari a cui tu concedi solo sfumati ricordi di una era prezoica. Odio il loro cervello ancora giovane, capace di apprendere e di ragionare ad una velocità che possedevi anche tu, un tempo, ma che adesso, tramortito da anni di lavoro routinario ed aberrante, non conosci e riconosci più. Odi quando ti suggeriscono un trattamento terapeutico del quale tu non capisci neanche il nome e la sua dizione. Allora sorridi, abbozzi e prendi tempo con “ottima idea ma…”. E poi scappi in bagno, capendo che l’odio probabilmente è rivolto verso te, il te stesso che ha tradito, il tuo io studente universitario e la sua promessa di entusiasmo, passione, convinzione, resistenza, aggiornamento e voglia di nuove sfide.

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Foto di Jon Tyson su Unsplash

E ti ritrovi nascosto, con il cellulare in mano, a cercare febbrile una risposta alla tua ignoranza.

Luigi

Luigi viene a cercare aiuto in pronto soccorso un pomeriggio di un fine luglio infuocato ed afoso. A peggiorare il quadro ambientale già faticoso, la sua gamba destra. Calda, rossa, gonfia e dolente. “E’ colpa del diabete” mi dice Luigi. “E’ colpa del HIV”, mi dice la moglie.

Io allargo le braccia, non sapendo a chi dare ragione e chi avesse più colpa. Gli esami ematici danno forza al mio facile sospetto diagnostico: Leucocitosi neutrofila senza linfopenia, PCR 16 mg/dl. La visita e l’ecografia mi conferma l’assenza di aria nel sottocute che mi permette di escludere con buona sicurezza una fascite necrotizzate.

Luigi ha un infezione di cute e sottocute, o come si dice adesso, un ABSSSI (Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections). Per essere fighi.

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Foto di Collin su Unsplash

Ed il saputello vicino a te: ma mettiamo un “Long-Acting Lipoglycopeptides“. Proprio così, ve lo giuro. Iniziate vero a darmi ragione?

Ed io finalmente posso urlare a gran voce: “Ma basta. Ma che stai dicendo?”

Cosa stava dicendo il giovane Fleming?

Si chiamano Dalbavancina ed Oritavancina. Sono lipoglicopeptidi semisintetici long-acting (LGPs) con un ampia e potente attività antimicrobica nei confronti di batteri gram positivi. Possiamo immaginarli, o almeno io me li figuro in questo modo, come una vancomicina 2.0, più potente nei confronti dei patogeni target. E, caratteristica patognomonica, con una emivita estremanente lunga, permettendo terapia costituite da una singola somministrazione.

In sintesi, sono l’arma terapeutica che sognavamo da piccoli, quasi come il bacio della mamma. Aprendo scenario di incredibile entusiasmo: facilità ed efficacia nelle cure, possibilità di gestione extraospedaliera e dimissione precoce, inutilità di dispositivi intravascolari, miglioramento della qualità do vita, trattamento domiciliare, risparmio di soldi pubblici.

Sono approvati dalla FDA per le infezione acute batteriche della cute e dei tessuti molli, anche se le proprietà farmacologiche suggeriscono un potenziale ruolo, ancora tuttavia da verificare, per le infezione batteriche “profonde”: ossee, articolari, blood stream, endocarditi.

Conosciamoli

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Foto di Brett Jordan su Unsplash

Oritavancina

Oritavancina è un antibiotico liglicopeptide ad uso endovenoso con tre meccanismi differenti di azione che determina una attività battericida concentrazione dipendente contro patogeni gram positivi. E’ attivo virtualmente contro tutti i cocchi gram positivi, anche contro l’MRSA.

Gli organismi Gram-negativi sono intrinsecamente resistenti a tutti i glicopeptidi, compresa l’oritavancina. Non esistono dati clinici ma analisi in vitro identificano una attività di tale farmaco anche contro VRE (Vancomycin-resistant Enterococcus), VISA (Vancomycin Intermediate Satphylococcus Aureus) e VRSA (Vancomycin-resistant Staphylococcus Aureus).

Oritavancina è un agente long acting – ha una emivita sierica di 245 ore che permette una single dose therapy. E’ escreta immodificata nelle urine e nelle feci. Non è richiesto alcuna modifica del dosaggio sulla base dell’età, del peso, della funzione renale o per i pazienti con una insufficienza epatica moderata.

Oritavancina è approvato per il trattamento con singola dose dei pazienti adulti con infezione acute delle strutture cutanee dovuti a batteri Gram positivi suscettibili.

Lo studio

L’oritavancina deve il suo battesimo e la sua consacrazione al SOLO I Trial, pubblicato sul NEJM nel 2014.

Tale Studio dimostrò la sua non inferiorità nel trattamento delle infezione cutanee in monosomministrazione rispetto alla vancomicina: “A single dose of 1200 mg of oritavancin was noninferior to twice-daily vancomycin administered for 7 to 10 days for the treatment of acute bacterial skin and skin-structure infections caused by gram-positive pathogens, including MRSA” senza differenza in termine di sicurezza. I più frequent effetti avversi, sempre lievi: nausea, emesi, cefalea, prurito, diarrea, reazione orticarie.

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tratto da (1). CE = Clinical Evaluation. ECE = Early Clinical Evaluation. PTE = Post-Therapy Evaluation.

Un anno dopo, Il Solo II trail riportava conclusioni simili e dava forza e consistenza a questa terapia.

Oritavancina modifica i dosaggio laboratoristici di PT ed iNR per 12 ore, del didimero per 72 ore e dell’aPTT per 120 ore: per tale motivo la somministrazione di eparina non frazionata nei 5 gg successivi all’infusione dell’antibiotico non è consigliata.

Dalbavancina

da archivio personale

Dalbavancina è un antibiotico lipoglicopeptide battericida parenterale attivo contro i batteri gram positivi, approvato per le infezione acute della cute e delle strutture cutanee. Il meccanismo di azione consiste nell’interruzione della sintesi della parete cellulare con conseguente morte del batterio.

Tutti i batteri Gram-negativi sono intrinsecamente resistenti alla dalbavancina. Sulla base di studi e di attività in vitro, la dalbavancina si mostra attiva nei confronti, fra gli altri, di MRSA e VISA, ma non attiva sui ceppi resistente alla vancomicina – NON attiva contro VRSA e VRE.

L’emivita di eliminazione (t1/2) è di circa due settimane (media 372 ore), dovuto in parte all’elevato legame proteico (93%). La farmacocinetica della dalbavancina è coerente con la somministrazione settimanale. Grazie al suo long acting, i pazienti ricevono una dose di dalbavancina di 1 g endovena in 30 minuti al giorno uno, seguito da 500 mg sempre endovena sempre in 30 minuti al giorno 8. E’ stata approvata anche una strategia terapeutica di una singola somministrazione di 1500 mg in 30 minuti.

Per i pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30 mL/min) non sono necessari aggiustamenti della dose. Per i pazienti adulti sottoposti a emodialisi regolarmente programmata (3 volte/settimana), non sono necessari aggiustamenti della dose, quindi la dalbavancina può essere somministrata senza considerare i tempi di emodialisi.

Nei pazienti adulti con compromissione renale cronica con clearance della creatinina < 30 mL/min e che non sono sottoposti a emodialisi regolarmente programmata, la dose raccomandata è ridotta a 1000 mg somministrati come singola infusione oppure a 750 mg seguiti una settimana dopo da 375 mg.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Si deve usare cautela nel prescrivere dalbavancina a pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B e C) in quanto non ci sono dati a disposizione per determinare il dosaggio appropriato.

Lo studio

Il battesimo della dalbavancina sono i DISCOVER 1 e 2 Trials che ha confrontato la somministrazione settimanale di questo glicolipopeptide versus la terapia convenzionale con vancomicina/linezolid.

Tale studio dimostrò che: Once-weekly intravenous dalbavancin was not inferior to twice-daily intravenous vancomycin followed by oral linezolid for the treatment of acute bacterial skin and skin-structure infection. Anche gli effetti avversi erano riportati con onore frequenza nei pazienti trattati con dalbavancina, reazioni sempre di lieve entità: nausea, emesi, diarrea, prurito, cefalea, rash.

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tratto da (3)

Lo studio in Pronto Soccorso

Uno studio del 2021 ha confrontato l’usuale care versus la terapia con dalbavancina in Pronto Soccorso per i pazienti affetti da SSTI (skin and soft tissue infection) – forme moderate severe – senza alterazione emodinamica e senza comorbidità instabili. La conclusione è la seguente: implementation of an ED SSTI clinical pathway for patient selection and follow-up that included use of a single-dose, long-acting IV antibiotic was associated with a significant reduction in hospitalization rate for stable patients with moderately severe infections. In addition to reduction of total hospital admissions, the safety of this clinical pathway was further supported by similar rates of moderate, severe, and serious AEs.

Quando pensarci?

Abbiamo capito che esistono. Abbiamo capito che funzionano. Ma quando dobbiamo pensarci?

Sicuramente nel caso di:

  • Sospetto di infezione per cui sono state approvati
  • Coinvolgimento principale/esclusivo di batteri Gran positivi – soprattutto MDR – leggasi soprattutto MRSA.
  • In caso di possibilità, volontà e preferenza di una gestione extraospedaliera e di una dimissione precoce.
  • Assenza di evolutiva clinica che consiglia una ospedalizzazione del paziente
  • Necessità / Desiderio di evitare accessi venosi endovenosa.
  • Rischio di assenza di compliance terapeutica

Conclusioni

DalbavancinaOritavancina
1500 mg ev in 30 min al giorno 1 +
500 mg ev in 30 min al giorno 8
1200 mg ev in 3 ore
Flacone: 500 mg in polvereFlacone: 400 mg in polvere
Nomer commerciale: XydalbaNome Commerciale: Tenkasi
Esiste una seconda formulazione (Kimyrsa) approvata nel 2021- fiale da 1200 mg somministrabile in un’ora.
Attivo vs MRSA e VISAAttivo vs MRSA, VRE, VISA e VRSA

Una singola dose come trattamento per le infezione acute batteriche. Per il momento per infezione cutanee ma potenzialmente anche per altre infezioni. Altamente efficace, con una precoce e sostenuta risposta, molto sicura, senza le complicanze associate con molteplici somministrazioni endovenose, migliorando l’aderenza al trattamento e permettendo una gestione extraospedaliera con una migliore la qualità di vita ed una riduzione dell’utilizzo di risorse healthcare.

In fondo – Il sogno che avevamo da piccoli: fare una puntura e guarire il paziente. Per Sempre.

Alcuni dubbi

Come in ogni aspetto della vita, non esiste qualcosa che sia solo luce. La vita ci insegna a capire l’esistenza dei lati oscuri ed ad accettare i compromessi.

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Foto di charlesdeluvio su Unsplash
  • Una volta somministrato, il trattamento antibiotico è stato terminato. Ossia sono impossibilità a fare uno step down terapeutico. Se sono stato in grado di escludere l’infezione da MRSA, non corro il rischio di aumentare la resistenza microbiologica? Questa possibilità ci dovrebbe far ragionare e riservare questo trattamento alle infezione in cui le MRSA è davvero sospetto. Ma esistono dei criteri?
  • L’estrema lunga emivita di dalba ed orita e la singola somministrazione pongono dubbi su possibili reazione allergiche ritardate, anche se negli studi clinici questa eventualità non si è mai manifestata.
  • Quali sono davvero le infezioni per cui possono essere usate: oltre a ABSSi anche endocarditi, osteomielite, infezione protesiche?
  • Una volta trattato il paziente, questo davvero può essere dimesso? è necessario identificare dei criteri perchè tale comportamento posso essere applicato: sono quei pazienti stabili ed in cui l’ospedale serviva solo per eseguire terapia e non come monitoraggio e potenzialmente evolutivi.

“Non fare domande, e non ti verranno dette bugie

Dickens Charlie

In fondo la domanda che dobbiamo porci a mio avviso è non se funziona e perchè funziona, ma a chi riservarlo?

Ed una seconda domanda esce spontanea: e la telavancina? ma questo è un altro post.

Bibliografia

  1. Corey GR et al. “Single-dose oritavancin in the treatment of acute bacterial skin infections”. N Engl J Med. 2014;370:2180-2190
  2. Corey GR et al. “Single-dose oritavancin versus 7-10 days of vancomycin in the treatment of gram-positive acute bacterial skin and skin structure infections: the SOLO II noninferiority study”. Clin Infect Dis . 2015 Jan 15;60(2):254-62.
  3. Boucher HW et al. “Once-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection”. N Engl J Med. 2014 Jun 5;370(23):2169-79
  4. Talan DA et al . “Pathway with single-dose long-acting intravenous antibiotic reduces emergency department hospitalizations of patients with skin infections”. Acad Emerg Med . 2021 Oct;28(10):1108-1117
  5. Garnock-Jones KP. “Single-dose dalbavancin: a review in acute bacterial skin and skin structure infections”. Drugs. 2017;77:75-83.
  6. Tran TT et al. “New Perspectives on Antimicrobial Agents: Long-Acting Lipoglycopeptides”. Antimicrob Agents Chemother . 2022 Jun 21;66(6):e0261420
Davide Tizzani
Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

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