M.S è uomo di 52 anni affetto da mielodisplasia che circa 2 mesi dopo trapianto di midollo sviluppa diarrea. La causa è un’infezione da Clostridium difficile, per cui viene avviata terapia con Metronidazolo per os 500mg q8h.
..infezione da C.Difficile….chi non ne ha almeno una in reparto (o di solito più di una ..ma questo è un altro discorso…)
Il paziente inizia ad assumere la terapia prescritta e dopo 24 ore torna in ambulatorio riportando cefalea, nausea e vomito con fastidiose palpitazioni. Si pensa naturalmente ad una intolleranza alla terapia, ma nella raccolta della anamnesi spunta un dato interessante…”lo so che non devo bere alcolici, ma ero alla festa di compleanno di mio fratello, ed ho bevuto del vino..ma poco giuro..solo un bicchiere, o due..ma avevo già bevuto un po’ di vino la scorsa settimana e non avevo avuto nessun effetto…sarà colpa del nuovo antibiotico??”
Il paziente assume mille farmaci tra profilassi antibiotiche/antivirali/antifungine e immunosoppressori…ma per curiosità andiamo su “uptodate” a spulciare tra i possibili eventi avversi del Metronidazolo e la mia attenzione cade su una sindrome a me decisamente ignota…
Disulfiram like reaction..
Ma che cos’è?
Il Disulfiram è un farmaco utilizzato per la disintossicazione dall’alcool, approvato dal FDA ormai da più di 50 anni.
Normalmente l’alcool nell’organismo viene metabolizzato nel fegato grazie all’enzima alcool deidrogenasi che lo trasforma in acetaldeide, la quale, a sua volta, viene convertita in acido acetico grazie all’enzima aldeide deidrogenasi.
Il disulfiram è un inibitore dell’aldeide deidrogenasi.
Se il farmaco viene assunto e successivamente viene ingerito alcool, l’acetaldeide si accumula a livello sierico e causa una “spiacevole” reazione. I sintomi vanno da reazioni lievi con rossore del volto, nausea, vomito e cefalea, a reazioni molto severe che possono essere anche mortali con sviluppo si angioedema , ipotensione e shock.
Andando a fare una rapida ricerca della letteratura a riguardo, la maggior parte dei papers disponibili risale a molto prima degli anni 90, mentre solo un paio di report è di recente pubblicazione.
Concentrando l’attenzione sul Metronidazolo, un report su Annals of Pharmacology del 2000 offre un buon riassunto delle precedenti pubblicazioni.
Un primo paper relativo alla Disulfiram like reaction scatenata dal Metronidazolo, è apparso nel 1964 su Bulletin of the Los Angeles Neurological Society, ma successive review risalenti agli anni ’70 hanno invece posto alcuni dubbi relativi sulla possibile relazione causa-effetto.
Questi primi reports però avevano fatto nascere una speranza..quella che il Metronidazolo potesse essere usato come “dissuasore” all’assunzione di alcool. A tal proposito su 17 studi pubblicati sull’argomento, 9 sono risultati negativi (8 dei quali condotti con metodiche statisticamente serie), mentre degli 8 positivi solo 2 sono stati condotti in doppio cieco con metodologie di analisi statisticamente appropriate. Nulla alla fine si è fatto, ed il Metronidazolo ha mantenuto il suo iniziale ruolo di antibatterico.
Negli anni ’80 e ’90 sono apparsi in letteratura una serie di case reports che davano per certa la correlazione tra all’assunzione della doppietta Alcool + Metronidazolo ed i sintomi Disulfiram like riportati dai pazienti. Ma a leggere bene tra le righe gli effetti potevano essere correlati anche solo all’alcool o ad altri farmaci in uso da parte dei pazienti al momento dell’insorgenza dei sintomi.
Nel 2002 appare su Annals of Parmacotherapy un paper di un gruppo finlandese che ha arruolato 12 volontari sani ed ha somministrato a 6 Metronidazolo 200 mg q8h ed etanolo 0.4mg/kg , ad altri 6 placebo e etanolo ( non male essere un candidato di quest’ultimo braccio di studio, non credete?…)
É stata condotta una misurazione a precisi time points di alcuni parametri quali alcolemia, la concentrazione di acetaldeide nel sangue, la pressione arteriosa e la temperatura, monitorando eventuali sintomi, non riscontrando alcun effetto o differenza nei due gruppi in studio.
La dimostrazione di assenza di incremento della concentrazione di acetaldeide nel sangue ha portato un altro gruppo di studiosi, questa volta in Grecia, a pubblicare un paper nel 2007 su the International Journal of Toxicology, dove, su modello murino, hanno dimostrato che la somministrazione di Metronidazolo o Quinacrina non può provocare una vera Disulfiram like reaction. A differenza del Cloramfenicolo e del reale Disulfiram, (farmaco di controllo nello studio) che inibiscono l’aldeide deidrogenasi 2 con conseguente incremento della acetaldeide nel sangue, Metronidazolo e Quinacrina non provocano alcun incremento dei livelli di acetaldeide.
Sul meccanismo causa dei sintomi riportati nei diversi case reports sono state fatte numerose ipotesi (vedi l’articolo su Annals 2002), tra cui ipotesi legate a ipersensibilità ed a mediazione da parte di Istamina. Nel report del 2007 è invece stato riportato come il Metronidazolo, insieme ad altri farmaci, abbia effetto inibitore dell’attività delle MAO (monoamino ossidasi) con un conseguente aumento dei livelli di serotonina. L’alcool dall’altro canto sembrerebbe anche aumentare la concentrazione di serotonina..questi due effetti combinati potrebbero portare ad una“sindrome iper-serotoninergica”, causando una serie di sintomi come tachicardia, sudorazione, cefalea, diarrea, ipertermia..etc..che sono sovrapponibili a quelli descritti per la Disulfiram-like reaction.
La conclusione di questi studi è, quindi, che per i sintomi descritti causati della doppietta Metronidazolo + Alcool non si può parlate di “disulfiram like reaction” in quanto assente l’incremento sierico di acetaldeide (reale meccanismo del Disulfiram), ma che altre cause potrebbero essere alla base dei sintomi riportati.
Ampliando lo spettro di ricerca ad altri farmaci comunemente usati in clinica mi sono imbattuta in uno studio che riguardava le cefalosporine.
Nel 1986 uno studio sempre su modello murino ha dimostrato come alcuni antibiotici, specialmente quelli con gruppo N- metiltiotetrazolo in posizione 3 del nucleo (spero di averlo scritto giusto, la mia biochimica è particolarmente arrugginita…vaghi ricordi delle lezioni della mitica Prof.ssa Rinaudo più di 10 anni fa ormai..) causano una inibizione dell’aldeide deidrogenasi con effetto sul metabolismo dell’alcool, causando un aumento della concentrazione dell’acetaldeide nel sangue.
Un recente report del 2014 in the Journal of Internal Surgery, un gruppo Cinese ha presentato uno studio retrospettivo di 78 casi diagnosticati come Disulfiram like reaction correlata alla somministrazione di Cefalosporine nel loro Pronto Soccorso.
Tutti i pazienti con storie di reazioni allergiche ad antibiotici sono stati esclusi dall’analisi. Età media della popolazione è di 37 anni, 94% maschi.
Il 47% ha ricevuto l’antibiotico per infezioni dell’apparato respiratorio, il 10% circa per colecistiti, il restante per infezioni delle vie urinarie o polmoniti. Gli antibiotici somministrati alla maggioranza dei pazienti sono stati Cefoperazone o Cefoperazone-subactam e Ceftriaxone. Nella revisione il 70% ha assunto alcool dopo aver ricevuto la dose di antibiotico, il restante 30% aveva assunto alcool prima della infusione dell’antibiotico. Tutti i pazienti hanno dichiarato di aver assunto non super alcolici, ma vino o birra in quantità variabili da 100 cc a > 500 cc.
Nella Tabelle sottostanti alcuni dati di questo report.
Tra i 78 pazienti 5(6.4%) sono deceduti in seguito ad una reazione severa. Tutti i soggetti deceduti erano giovani (tra i 21 ed i 46 anni) in apparenti buone condizioni di salute, senza importanti comorbidità. I sintomi principali accusati sono stati flushing, sudorazione profusa, sensazione di oppressione toracica, cefalea a stordimento, ipotensione e aritmie cardiache.
Gli autori concludono sottolineando come questo report includa solo i casi di terapia antibiotica endovenosa, e che per i pazienti che assumono Cefalosporine per os non sia disponibile una casistica valutabile, per cui non è dato sapere la possibile incidenza di tale effetto per ls doppietta Cefalosporina per os + alcool. Inoltre è uno studio retrospettivo, non si ha la una quantificazione definita della quantità di alcool ingerita poiché dato riferito dal paziente… etc….
Per ricapitolare
>sembrerebbe quindi che non sia possibile attribuire un vero e proprio effetto Disulfiram like al mix Metronidazolo&Alcool, ma che l’assunzione di questo ed altri antibatterici con alcolici possa comunque causare spiacevoli effetti se assunto con alcolici per un possibile sviluppo di sindromi “iper serotoninergiche”.
>per alcuni farmaci, come alcune Cefalosporine, è invece nota l’interazione con il metabolismo dell’alcool.
>l’effetto dell’alcool combinato a numerosi farmaci non è da sottostimare ed è sempre importante ricordare al paziente come sia fondamentale che non metta a rischio se stesso assumendo alcolici in corso di terapie mediche. Ammetto per prima che non sempre mi ricordo di sottolineare al paziente di astenersi dall’assunzione di alcool durante le terapie prescritte, forse dando per scontato che sia ovvio…ma sempre meglio precisare..
> un’anamnesi farmacologica accurata può invece evitare spiacevoli interazioni tra farmaci (come per esempio inibitori MAO) ed i conseguenti effetti collaterali.
Bibliografia:
1) Do ethanol and metronidazole interact to produce a disulfiram-like reaction?Ann Pharmacother. 2000 Feb;34(2):255-7.Williams CS1, Woodcock KR. – Link
2) Lack of disulfiram-like reaction with metronidazole and ethanol.Ann Pharmacother. 2002 Jun;36(6):971-4. Visapää JP1, Tillonen JS, et al – Link
3) Pharmaceutical agents known to produce disulfiram-like reaction: effects on hepatic ethanol metabolism and brain monoamines.Int J Toxicol. 2007 Sep-Oct;26(5):423-32. Karamanakos PN1, Pappas P et al – Link
4) Cephalosporin induced disulfiram-like reaction: a retrospective review of 78 cases.Int Surg. 2014 Mar-Apr;99(2):142-6 Ren S1, Cao Y, et al – Link
