29
Ott
2020

Dobu vs Levo

Hakim e la sua storia

Hakim ha 30 anni ed un passato impossibile da capire, un presente difficile da comprendere ed un futuro complicato da prevedere.

Il suo passato

Un passato incomprensibile perchè non parla alcuna lingua o idioma a me conosciuto ed è in Italia da sole 2 settimane. Solo e completamente abbandonato, senza nessuno che possa aiutarmi a conoscere meglio le sue passioni, i suoi sogni ed anche, eventualmente, le sue malattie.

Il suo presente

Un presente enigmatico. Non è chiaro come Hakim sia arrivato in italia. Il perchè sembra ovvio. Non è certo, invece, il motivo della attuale richiesta d’aiuto al servizio sanitario di una nazione che per per il momento non lo ha sicuramente adottato.

Lampante risulta essere solo l’urgenza della situazione. Hakim è sordo alle mie richieste e muto alle mie domande ma mi parlano i suoi parametri. PAo 90/60 mmHg, FC 130- r, sat 88% in aa, Fr 40 atti/min, TC 37.8°.

Il mio amico ecografo, Box, mi urla ciò che le mie orecchie fino a quel momento non erano in grado di ascoltare. Gentilmente mi mostra una sindrome interstiziale bilaterale senza gradiente gravitazionale ma con una linea pleurica regolare ed un cuore con una depressione importante della funzione sistolica.

Il suo futuro

Un futuro oscuro. La gravità clinica è stata capita, non la diagnosi. L’ecg mi mostra una tachicardia sinusale con alterazioni specifiche della ripolarizzazione. L’ega un disturbo misto con una iniziale acidosi lattica ed una alcalosi respiratoria con una insufficienza respiratorio di tipo 1. L’rx torace un aspecifico sovraccarico polmonare interstiziale bilaterale. Gli esami ematici una leucocitosi con incremento della pcr – modesto non severo.

Conoscere il passato per capire il presente ed orientare il futuro

Cosa ho di fronte? Un shock settico con cardiopatia settica associata? Una miocardite con shock cardiogeno?

Capisco che forse non è il momento di cercare una diagnosi. O meglio una diagnosi lo ho già. E’ il momento di riposte giuste, che a volte sono anche risposte facili.

Risposta certa

Condizione di shock con ipoperfusione periferica associata ad una grave depressione della funziona miocardica che, a mio avviso, ha il peso maggiore sulla compromissione della delivery di ossigeno ai tessuti.

Ottimizzare per essere ottimisti

Bisogna ottimizzare la delivery di ossigeno.

Ottimizzo l’ossigenazione per il momento con cannule nasali ad alte flusso e successivamente con CPAP per permettere un reclutamento alveolare ottimale.

Poi non rimane che occuparmi del cuore. Ritengo precarico e postcarico perfettibili ma in questo momento tendenzialmente adeguati. Mi concentro sulla frequenza e sulla contrattaibilità. Frequenza cardiaca compensatoria ad un contrattatilià inadeguata. Devo aumentare la gittata cardiaca ed il trasporto di ossigeno per ripristinare la respirazione cellulare ed il metabolismo aerobico.

La scelta è una conseguenza. L’Inotropo. Una scelta di cuore. Aumentare lo stroke volume e mantenere basse le pressioni di riempimento ventricolare per permettere adeguate pressioni downstream per la circolazione sistemica.

Apro la cassetta della mia conoscenza e scelgo la dobutamina, l’unico mio davvero amico nel mondo degli inotropi.

Il mio collega invece mi suggerisce la carta del levosimendan, scelta sicuramente più stilosa ma meno economica. Chi ha ragione?

La Scelta

Per eseguire una scelta bisogna partite dalle basi. Il Fondamento è sempre la Conoscenza.

Dobutamina

La dobutamina è un amina simpaticometica costituita da una miscela racemina di due enatiomeri differenti, positivi e negativi. L’effettivo complessiva risultante è una azione piuttosto selettiva sui recettori beta1 e beta2. Ne consegue che la dobutamina possiede una potente azione inotropa positiva, nettamente prevalente rispetto alla azione cronotropa, aumentando la automaticità del nodo SA e facilitando la conduzione AV ed intraventricolare, e riduce le resistenze vascolari periferiche totali. Pertanto, determina un aumento della Gittata cardiaca (GC) ed un aumento della Frequenza Cardiaca (FC) ma non così rilevante se non nei pazienti con trachicaritmia atriale; la pressione di riempimento ventricolare si riduce e la PAO può ridursi o rimanere costante anche se in alcuni sporadici casi può incrementare.

Non sicura è la azione sulla funzione diastolica: la dobutamina può presentare un effetto lusitropo negativo dovuto alla ridotta dissociazione del calcio dai miofilamenti in fase diastolica con un risultante teorico peggioramento del rilasciamento cardiaco. La concomitante azione inibitoria sulla PDE-3, tuttavia, può, almeno in parte, antagonizzare questa disfunzione diastolica, il cui risultato netto finale è poco tuttavia prevedibile .

Basse dosi di dobutamina sembra migliorare la perfusione periferica sul microcircolo, indipendentemente dalla azione cardiaca.

Poco nota è la possibilità di sviluppo di ipopotassiemia  Ovviamente una terapia con betabloccante puà inibire, almeno in parte, gli effetti cardiaci della dobutamina

Levosimendan

Il levosimendan è un inotropo positivo ed un vasodilatatore periferico.

Ha un duplice meccanismo d’azione: 1) calcio sensibilizzante: legandosi direttamente alle molecole di troponina, determina modifiche conformazionali che aumentano la potenza del legame fra calcio e e le fibre contrattili cardiache nel corso della sistole migliorandone la contrazione cardiaca; 2) blocco PDE-3 con apertura dei canali del potassio ATP-dipendenti a livello della muscolatura liscia vascolare, determinando una vasodilatazione coronarica e sistemica.

L’effetto netto è un incremento della gittata cardiaca senza un incremento del consumo di ossigeno (percorso energeticamente neutro) e senza un significativo incremento della FC, una riduzione delle resistenze vascolari totali periferiche, una efficace riduzione delle pressioni di riempimento ventricolare, delle pressioni medie in arteria polmonare, della pressione venosa centrale e della pressione arteriosa media. La sua efficacia è mantenuta nei pazienti che assumono terapia betabloccante, agendo su una via differente. Minore è il rischio di tachicardia e di aritmie gravi. Il levosimendan non da alterazioni sulla componente diastolica cardiaca.

Controindicato è il suo utilizzo nella insufficienza renale severa (GFR < 30 cc/min) o nella insufficienza epatica grave.

Somministrazione: il bolo (opzionale) di 6-24 mcg/kg in 10 min sembra abbondonato ormai, soprattutto nel caso in cui non ti serva una risposta rapida o nel caso di paziente ipoteso (PAOs < 85 mmHg); nel caso, segue la infusione continua (IC) a 0.1 mcg/kg/min

Il farmaco va somministrato in IC per 24 ore – l’emivita dei metabolitici epatici hanno una emivita di 75 – 78 ore per cui gli effetti emodinamici del farmaco persistono fino a 7-9 gg.

Cosa a chi?

Abbiamo dei dati che ci possono aiutare sulla scelta dell’inotropo di scelta? Cosa ci dice la letteratura?

Letteratura aiutaci tu.

Come al solito, illuminante.

Leggere la letteratura è disarmante e frustante. L’uso degli inotropi sembra essere uno di quegli argomenti in cui le evidenze scarseggiano, le esperienze personali dominano e l’uso pratico è maggiormente basato su dati fisiologici che patologici. I presupposti teorici non hanno grosse conferme di beneficialità in modelli pratici ed in studi clinici. Oppure un risultato positivo viene spesso smentito da uno studio diverso ma simile con risultati opposti. Difficilissimo a mio parere riuscirsi ad orientare in modo pratico e proficuo.

Proviamoci, per argomenti e per linee guida.

Cardiopatia settica

Quindi scegliamo un farmaco non per evidenza di superiorità ma in pratica per costi economici, con una raccomandazione preventivamene dichiarata debole e con basso livello di evidenza. Un motivo sicuramente da considerare in un periodo di crisi economica ma sufficiente?

Gli effetti catecolaminergici della dobutamina limitano in effetti la sua efficacia. Al contrario la modalità d’azione differente del levosimendan può rappresentare una più che effettiva alternativa sebbene non ancora supportata da evidenza clinica. L’insorgenza d’azione del levosimendan è verosimilmente più lenta e L’ipotensione determinata dal levosimendan rappresenta un effetto da monitorare con cautela, ricordandoci tuttavia che il vasopressore associato dovrebbe coprire questo effetto e far emergere maggiormente l’effetto di incremento della GC. Nel caso del suo utilizzo sarebbe prudente mantenere livelli di calcemia > 1.2 mmol/l.

La SIIARTI ha pubblicato recentemente un documento di buona pratica clinica per l’uso dei vasopressori ed inotropi nei pazienti critici. La flow chart riassuntiva evidenza il possibile utilizzo alternativo della dobutamina e del levosimendan.

Shock cardiogeno o meglio. I diversi tipi di Shock Cardiogeni

Qui la partita mi sembra abbia già il suo vincitore.

La, mio parere, bellissima flow chart soprastante dichiara sostanzialmente il vantaggio del levosimendan sulla dobutamina nelle condizioni indicate. Anche nella cardiopatia ischemica il levosimendan dovrebbe avere, a mio avviso, un vantaggio dato la sua assenza di consumo aggiuntivo di ossigeno.

E se ci ragioniamo un attimo, penso che il motivo effettivamente sia chiaro: il levosimendan rappresenta un vero inodilatatore a differenza della dobutamina che si comporta prevalentemente come inotropo.

E questa riflessione ci induce forse a capire effettivamente quale è la soluzione giusta e la riposta adeguata: includere la patofisiologia causale nel determinare e nell’assegnare il corretto trattamento. Come d’altronde in qualsiasi terapia di buon senso della medicina

Ulteriori conclusioni

Le caratteristiche e le schede tecniche dei farmaci ci consentono di trarre ulteriori considerazioni ovvie ma da tenere sempre in considerazione nel momento della scelta del giusto intorno fra dobutamina e levosimendan. Considerazioni che elenchiamo.

  • La dobutamina è l’inotropo storicamente più noto ed usato. Tuttavia….
  • Entrambi gli inotropi sono associati ad possibili ipotensione, il levosimendan forse più frequentemente e significativamente rispetto alla dobutamina. Necessario la correzione di una eventuale ipovolemia e sovente l’associazione con un vasopressore (leggasi noradrenalina). Necessario, spesso, per il levosimendan sapere aspettare, perchè sovente sono ipotensioni transitorie in attesa dell’instaurarsi del pieno effetto inotropo del farmaco.
  • Il levosimendan è maggiormente efficace in chi assume terapia betabloccante ed è sicuramente più sicuro nei paziente a rischio di aritmie e tachicardici (ma chi non è tachicardico fra i pazienti in shock settico/cardiogeno? Forse solo chi prende terapia con betabloccante)
  • Il levosimendan sembra essere la prima scelta nei paziente con disfunzione diastolica. Tuttavia Bravo il medico che la identifica.
  • La “Decatecolaminizzazione” è una linea pratica fortemente in sviluppo della gestione dei pazienti critici.
  • Il levosimendan né controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale ed epatica
  • Il levosimendan costa 75 volte di più della dobutamina

Bibliografia

  1. Lin H et al. “Current Status of Septic Cardiomyopathy: Basic Science and Clinical Progress”. Front Pharmacol 2020 Mar 3;11:210
  2. Ospina-Tascón GA et al. “Inodilators in septic shock: should these be used?”. Ann Transl Med . 2020 Jun;8(12):796
  3. Lilleberg J et al. “Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure”. Heart Fail . 2007 Jan;9(1):75-82.
  4. Papp Z et al. “Levosimendan Efficacy and Safety: 20 years of SIMDAX in Clinical Use”. Card Fail Rev . 2020 Jul 8;6:e19
  5. Rhodes A et al. “Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016”. Intensive Care Med 2017 Mar;43(3):304-377
  6. Ponikowski P et al. “2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.” Eur Heart J . 2016 Jul 14;37(27):2129-2200.
  7. Guarracino F et al. “Short-term treatments for acute cardiac care: inotropes and inodilators”. Eur Heart J Suppl 2020 May;22(Suppl D):D3-D11
  8. Carsetti A. “Buone pratiche cliniche SIAARTI – Uso dei farmaci vasopressori e inotropi nei pazienti critici”.

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6 Commenti

  1. Un bellissimo post su un argomento che ho sempre voluto approfondire. Solo una domanda, hai trovato dati recenti sulle mortalita´ a 7 e 30 giorni rispetto ai due? Visto e considerato che il Levosimendan ha un effetto prolungato a causa della lunga emivita.

    1. Davide Tizzani

      ciao paolo, grazie per il commento. Per quel che mi ricordo nonostante effettivamente la base farmacocinetica, non ho trovato sicure differenze sulle mortalità fra i due inotropi.

        1. Davide Tizzani

          Ciao Francesco, scusa il ritardo della risposta. Ho sempre trovato difficile definire con certezza il paziente vasocostretto o vasodilatatore.
          Hakim iniziava ad essere in quelle fasi dello shock in cui dal caldo distributivo iniziare a passare al freddo vasocostretto ed ipoperfuso, la fase fondamentale a mio avviso per intercettare il paziente e provargli a fare cambiare direzione.

  2. Matteo Valente

    https://www.giornaledicardiologia.it/allegati/00671_2008_09/fulltext/S1-9_2008_02%2010-17.pdf

    Grazie davide! A questo link, per chi interessato, segnalo una revisione critica (del gruppo Ancona-Roma del 2008) a mio avviso chiara dei principali studi sul levosimendan. Segnalo 2 cose che mi hanno colpito:

    – Levosimendan non sembra diminuire la mortalità a lungo termine (>180 gg), ma sembra diminuirla a breve termine (5 e 31 gg) in confronto alla dobutamina e soprattutto nei dati usciti da metanalisi, non nei singoli RCT.

    – Una metanalisi (di REVIVE, RUSSLAN e CASINO) ha mostranto come il levosimedan, pur determinando effetti favorevoli effetti sui sintomi non migliori la mortalità rispetto a placebo.

    Mettendo insieme questi due dati (levosimendan meglio di dobutamina ma non poi cosi meglio di placebo sulla mortalità) e semplificando al massimo, forse troppo, verrebbe quasi da pensare provocatoriamente che gli effetti benevoli sulla mortalità del levosimendan nel confronto con dobutamina siano da imputare più a effetti deleteri della dobutamina piuttosto che a effetti virtuosi del levosimendan (che altrimenti si dmostrerebbe migliore anche del placebo…)

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