Ore 21.00. Inizio di un nuovo turno notturno.
La lista dei pazienti in attesa non è particolarmente lunga, i pazienti in carico nemmeno. In attesa del mio collega per il fatidico passaggio di consegne, dò un’occhiata ai pazienti rimasti dal pomeriggio: fra questi anche una 30enne con febbre e reazione esantematica cutanea.
Penso: “si certo teniamo tutti; questa è la prima che dimetto stasera”.
Due minuti e mi viene il dubbio di essere più ignorante o più arrogante.
“Poi c’è la signora B.M., febbre con esantema, sospetta DRESS, bisognerà sentire l’ematologa e ricoverarla”.
“Certo, mi sembra il minimo”, rispondo io, cercando di cancellare, senza farmi vedere, la voce “dimissione” accanto al nome della paziente sul foglio di consegne e provando a mascherare la mia completa ignoranza su quello che poteva minimamente avere la paziente; nel frattempo elenco mentalmente la lista di ematologi che potevo disturbare alle ore 21.00 per colmare un altro dei miei evidenti deficit culturali.
Non conoscendone nessuno così bene mi sono rivolto ad internet, ringraziando di essere nato dopo l’invenzione della Rete.
Intanto raccolgo informazioni sulla paziente: B.M. è una 30enne in buona salute, con una storia di crisi comiziali in terapia con acido valproico e, da alcune settimane lamotrigina.
Tre settimane prima dell’attuale accesso in DEA, primo episodio di febbre con esantema eritematoso puntiforme trattato con paracetamolo e regredito completamente. A distanza di circa due settimane nuova comparsa di ipertermia (febbre fino a 40°C) e ripresa dell’esantema, la cui persistenza ha convinto la paziente a venirci a trovare.
Alla valutazione clinica B.M. ha ancora la febbre, ed alla valutazione obiettiva un quadro di faringite ed un esantema maculopapuloso confluente a tutto il corpo con alcune lesioni a bersaglio su dorso delle mani. Agli esami ematici spiccata leucotosi eosinofila, citolisi, LDH mossi.
Ma cosa è sta sindrome? Come ha fatto il mio collega a porre il sospetto e diventare il mio mito? Come deve essere gestita B.M.?
DRESS è l’eponimo di Drug Reaction/Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici, nota anche come DISH, Drug-Induced Hypersensivity Syndrome); è una rara reazione da ipersensibilità a seguito della assunzione di un nuovo farmaco caratterizzata da febbre, rash cutaneo, anomalie ematologiche (eosinofilia e linfocitosi atipica), linfoadenopatie e coinvolgimento viscerale di organi bersaglio (epatico, polmonare, renale, cardiaco ma anche SNC, tiroide, muscolo e pancreas). E’ una sfida diagnostica dovuta alla aspecificità delle sue manifestazioni che si può superare solo conoscendola prima e pensandoci dopo.
Il riconoscimento di tale sindrome tuttavia è di fondamentale importanza dato che circa il 10 – 20% dei casi risultano mortali.
La precisa incidenza non è nota, la stima è di circa 1 caso ogni 1000 – 10000 esposizione a farmaci in questione.
L’eziopatogenesi non è completamente chiarita: il farmaco determina una alterata risposta Immunitaria T mediata in soggetti geneticamente predisposti (correlazione HLA); in letteratura è descritta anche un possibile ruolo nella sua genesi di riattivazione di virus latenti, quali HHV6, HHV7, CMV; EBV.
Fino a 50 farmaci possono determinare la DRESS sindrome; fra questi, gli anticonvulsivanti aromatici sono i maggior responsabili, fino al 33% dei casi, a seguire allopurinolo e sulfamidici; una possibile DRESS può avvenire anche a distanza di anni (descritti casi in letteratura fino a 40 anni) dall’inizio della terapia con quel farmaco; alcuni farmaci coassunti fra di loro incrementano il rischio di una dress sindrome.
Quadro clinico: L’esordio della malattia si verifica solitamente da 2 a 12 settimane a seguito della esposizione ad un nuovo farmaco, una insorgenza tardiva rispetto alle comuni reazioni cutanee ai farmaci. Dopo l’interruzione del farmaco il tempo medio di recupero sono 6 – 9 settimane, anche se è possibile una persistenza o un peggioramento dei sintomi nonostante la sospensione del farmaco in questione. Esistono reports in letteratura di malattia autoimmune manifestatesi mesi o anni dopo la risoluzione della sindrome (LES, DMtipo 1, tiroiditi di hashimoto, enteropatia autoimmune, sclerodermia, pemfigoide bolloso…). Nel 10-20% dei casi il farmaco responsabile della sindrome può non essere identificato.
Nella forma completa la DRESS determina febbre (fino a 40°C; 90 – 100% dei casi), esteso rash eritematoso mucocutaneo maculopapulare morbilliforme (87% dei casi) a carico del volto, della parte superiore del tronco ed arti superiori con successiva estensione distale, edema facciale perioculare e linfoadenopatia (70 – 75% dei casi). Nel 20 – 30% dei casi l’eritema può evolvere in una dermatite infiltrativa edematosa vescicolare e successivamente esfoliativa senza necrosi. L’infiltrazione eosinofila può produrre danni a livello degli altri organi coinvolti (fegato, rene, polmone, cuore, SNC, pancreas, muscolo, tiroide).
Il coinvolgimento multiviscerale differenzia la DRESS da altre reazioni cutanee ai farmaci.
Gli esami laboratoristici rivelano anomalie ematologiche con eosinofilia (fino a 20.000/mm3), marcata leucocitosi (fino a 50.000/mm3) e linfocitosi atipica e l’eventuale coinvolgimento organico.
Diagnosi: Non esiste un reale consenso sui criteri diagnostici perchè mancano specifici caratteristiche cliniche e laboratoristiche per stabilire la diagnosi. Quelli maggiormente utilizzati in letteratura sono di seguito riportati:
I pazienti con DRESS devono essere attentamente monitorati per la possibile progressione sintomatologica ed la possibile compromissione degli organi coinvolti.
La Diagnostica differenziale deve prendere in considerazione tutte le reazione avverse cutanee severe (SCAR – severe cutaneous adverse reaction), in particolare la Steven Johnson / Necrolisi epidermica tossica, ma anche la Malattia di Kawasaki e la sindrome ipereosinofila
Non esistono sicuri indicatori prognostici negativi ma una maggiore età ed un maggiore coinvolgimento epatico e renale caratterizzano un maggior tasso di mortalità. Alcune revisioni dimostrano una maggiore mortalità per i casi di DRESS indotta da allopurinolo.
Terapia: il precoce riconoscimento e la sospensione del farmaco incriminato è lo step fondamentale per la gestione di questi pazienti; il trattamento prevede l’uso di steroidi per via sistemica (1 – 1.5 mg/kg/die di prednisone o equivalente) e via topica, le immunoglobuline endovena e in alcuni casi l’uso del ganciclovir.
E’ necessario un tapering molto lento dello steroide, da avviare solo a controllo della patologia clinica e laboratoristica, da eseguire in 6 – 8 settimane per evitare una recidiva sintomatologica.
Se la patologia si dimostra resistente al’uso dello steroide orale, altre opzioni di seconda scelta sono l’uso di metilprednisolone endovena ad alte dosi (30 mg/kg/di ev per tre gg), Immunoglobuline endovena e plasmaferesi, eventualmente in combinazione.
I casi più lievi possono risolversi anche solo con la sospensione del farmaco ma sono comunque necessario un monitoraggio laboratoristico per valutare ed escludere il coinvolgimento dei principali possibili organi bersaglio.
E’ stato proposto un algoritmo terapeutico a seconda gravità della patologia
E B.M.? Dopo la sospensione di lamotrigina ed un breve ciclo di steroidi defervescenza stabile e regressione delle anomalie cutanee e laboratoristiche. Alcuni mesi dopo però lo ho ritrovata in DEA: nuovamente febbre, esantema cutaneo ed artralgia. Era l’inizio di una malattia autoimmune?
Bibliografia
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