La storia di Tesla
Tesla mi è simpatica da subito. Anche solo per il nome. Le faccio “brumm brumm” quando la vedo e lei mi sorride, anche se non mi sembra molto convinta. Penso che abbia solo abbozzato per pura cortesia. Ma poi mi dice: “giovincello, so benissimo cosa solo le tesla. Ma mi avrebbe fatto piacere se mi avessi fatto il rumore della Risonanza Magnetica”. Tiè. dieci a zero per lei.
Tesla mi conquista subito. Per la sua cortesia. Il suo umorismo. E per il suo eroismo. 20 giorni in terapia intensiva hanno scalfito il suo corpo, ma non la sua anima e neanche il suo collo. Non porta nessuna tracheostomia, e questo me la rende particolarmente amabile, il giorno in cui entra in terapia subintesiva accompagnato dal rianimatore per un trasferimento in un ottica di stabilizzazione respiratoria e percorso riabilitativo.
Tesla se le è vista brutta. Brutta intendo la vita. Brutta come chi ha uno schock settico ed una insufficienza respiratoria da polmonite a focolai multipli. Insufficienza multiorganica che vuol dire Intubazione, ventilazione meccanica, amine ed antibiotici. Poi estubazione ma fallita, nuova reintubazione, cicli di gas inalatori, pronazione, forse nuova polmonite o la vecchia non guarita chi può dirlo, nuovi e più potenti antibiotici, nuova intubazione e ventilazione si ma non più invasiva.
La collego al suo vecchio supporto respiratorio nel suo nuovo letto.
Poi leggo tutta le sue mirabili avventure. E trovo chi secondo il rianimatore la ha salvata: il cefiderocol.
Dove eravamo rimasti
La comparsa e la diffusione di microrganismi multiresistenti (MDRO) rappresenta una problematica sanitaria globale rilevante per la quale la World Health Organization ha raccomandato una necessità di grado elevato ed una urgente priorità per ricerca nuovi efficaci chemioterapici.
Le opzioni terapeutiche storiche per le infezioni da MDRO includono i farmaci aminoglicosidici, le polimixine e la tigeciclina, i quali sono contraddistinti da un richio di tossicità elevato, una farmacocinetica sicuramente non ottimale nei siti bersaglio dell’infezione e dati di scarso successo.
Recentemente, o forse non così recentemente ma sono io che sono rimasto indietro all’epoca della penicillina G intramuscolare, sono stati introdotti in commercio una serie di nuovi antibiotici, contraddistinti da un miglior profilo di efficacia e sicurezza, oltre che un migliorato targeting nei confronti dei germi multiresistenti. Tra questi farmaci troviamo le associazioni tra cefalosporine di terza generazione e monobattami (ceftolozane/tazobactam – Zerbaxa, ceftazidime/avibactam – Zavicefta) e le associazioni tra carbapenemici e monobattami (meropenem/vaborbactam – Vaborem, imipenem/relebactam – Recarbio). Questi farmaci, pur rappresentando una sicura innovazione in un campo farmacologico rimasto per troppi anni bloccato su poche opzioni terapeutiche, non sono in grado di contrastare alcuni meccanismi di resistenza come la produzione di alcune carbapenemasi quali quelle di classe D (OXA-23, OXA 40, OXA-51-like).
Chi sei tu cefiderocol?
Già il nome commerciale mi fa ridere. Ma questo è un mio problema di crescita intellettuale che si è arrestata circa alla seconda media. Urlo comunque il suo nome all’infermiera in medicheria, chiarendo poi che mi riferivo alla nuova prescrizione terapeutica da me inserita. Ovviamente sghignazzando.
Indicazioni terapeutiche
Fetcroja è indicato per il trattamento delle infezioni dovute a organismi aerobi gram-negativi negli adulti con opzioni terapeutiche limitate (patogeni MDR – patogeni carbapenemasi resistenti).
La scheda tecnica suggerisce il suo utilizzo solo previo consulto con un medico in possesso di adeguata esperienza nella gestione delle patologie infettive.
Cefiderocol ha un’attività limitata o assente nei confronti della maggior parte degli organismi gram-positivi e anaerobi. L’antibiotico è da usare pertanto in associazione con agenti antibatterici attivi nei confronti dei patogeni anaerobi e/o dei patogeni gram-positivi, qualora sia accertato o si sospetti un loro coinvolgimento nel processo infettivo.
Negli studi clinici, cefiderocol è stato utilizzato solo per il trattamento di pazienti con i seguenti tipi di infezione: infezioni complicate delle vie urinarie (cUTI); polmonite nosocomiale (HAP), polmonite associata a ventilazione (VAP), polmonite associata all’assistenza sanitaria (HCAP); sepsi e pazienti con batteriemia (senza focolaio d’infezione primario identificato).
Cefiderocol è soggetto a prescrizione medica limitativa riservata al medico specialista infettivologo o ad un altro specialista identificato dal Comitato Infezioni Ospedaliere solamente per le seguenti indicazioni:
- Infezioni gravi causate da batteri Gram-negativi con resistenza ai carbapenemi documentata dall’antibiogramma in assenza di altre opzioni terapeutiche;
- Infezioni gravi/invasive con resistenza ai carbapenemi fortemente sospetta in caso di almeno una delle seguenti condizioni:
- Fallimento di un precedente trattamento con carbapenemi (in dosi/durata appropriata)
- Documentata colonizzazione da gram-negativi con resistenza ai carbapenemi
- Documentata endemia da batteri gram-negativi resistenti ai carbapenemi nell’U.O. richiedente.
La prescrizione è vincolata alla compilazione di un’apposita scheda cartacea AIFA.
Meccanismo d’azione
Cefiderocol è una cefalosporina siderofora di ultima generazione che sfrutta due meccanismi di azione per entrare nella cellula batterica: diffusione passiva, attraverso le porine della membrana esterna, e trasporto attivo, attraverso i sistemi di captazione dei siderofori grazie al legame con il ferro extracellulare. Una volta all’interno dello spazio periplasmatico, il ferro si dissocia e cefiderocol si lega alle proteine leganti le penicilline (PBP) inibendo la sintesi dei peptidoglicani della parete batterica e comportando lisi e morte cellulare.
Tale antibiotico presenta una struttura chimica simile alle cefalosporine, ma si differenzia per la presenza di un gruppo catecolico sulla catena laterale in posizione 3 che sembrerebbe conferire una maggiore stabilità contro tutte le β-lattamasi (serina-carbapenemasi e metallo-carbapenemasi) oltre a fare da legante del ferro. La combinazione di ingresso efficiente delle cellule e stabilità all’idrolisi della β-lattamasi, permette a cefiderocol di superare i tre principali meccanismi di resistenza: idrolisi enzimatica, mutazione del canale porina e sovrapproduzione della pompa di efflusso.
Spetto di attività
Un farmaco, per dirsi “innovativo” deve soddisfare tre specifici criteri: soddisfare un bisogno terapeutico, aggiungere un valore terapeutico e avere delle prove di qualità a supporto.
“Se di tanto in tanto non hai degli insuccessi,
é segno che non stai facendo nulla di davvero significativo”
Woody Allen
Cefiderocol rappresenta un esempio di innovazione anche dal punto di vista della ricerca sugli antibiotici in quanto si è studiata una molecola in base all’agente patogeno resistente e non, come di consueto, in base al sito di infezione.
L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha riconosciuto al farmaco lo status di farmaco “innovativo”, seppur condizionato, e ha stilato un apposito piano terapeutico che ne limita il campo d’impiego ai pazienti affetti da MDRO con documentata resistenza ai carbapenemi (terapia mirata) o con infezioni invasive ad eziologia fortemente sospetta da batteri gram-negativi resistenti ai carbapenemi (terapia empirica).
Resistenza
Un giorno la vita mi ha colpito talmente forte
che ho imparato a resistere
Dolores Ibarruri
I meccanismi di resistenza batterica che possono provocare resistenza a cefiderocol comprendono PBP mutanti o acquisite; enzimi beta-lattamasi in grado di idrolizzare cefiderocol; mutazioni che interessano la regolazione della captazione del ferro batterico; mutazioni nelle proteine di trasporto siderofore; sovraespressione dei siderofori batterici nativi.
L’effetto dell’attività antibatterica in vitro di cefiderocol nei confronti delle specie normalmente sensibili non è influenzato dalla maggior parte delle beta-lattamasi, inclusi i metalloenzimi. Data la modalità di ingresso nelle cellule sideroforo-mediata, l’attività in vitro di cefiderocol è in genere meno influenzata dalla perdita di porine o dalla resistenza mediata dalle pompe di efflusso rispetto a molti altri agenti beta-lattamici.
Come già detto, Cefiderocol ha un’attività limitata o assente nei confronti dei batteri gram-positivi o anaerobi, a causa della resistenza intrinseca.
Posologia
Dose raccomandata per pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥ 90 mL/min
| Funzionalità renale | Dose | Frequenza | Durata trattamento |
|---|---|---|---|
| (CrCl) da≥ 90 mL/min a <120 mL/min | 2g | Ogni 8 ore | in base alla sede di infezione |
| (CrCl) da≥ 120 mL/min | 2g | Ogni 6 ore | in base alla sede di infezione |
Dose raccomandata per pazienti con clearance della creatinina < 90 mL/min
| Funzionalità renale | Dose | Frequenza |
|---|---|---|
| CrCL da ≥ 60 a < 90 mL/min | 2g | ogni 8 ore |
| CrCL da ≥ 30 a < 60 mL/min | 1,5g | ogni 8 ore |
| CrCL da ≥ 15 a < 30 mL/min) | 1g | ogni 8 ore |
| CrCL < 15 mL/min | 0,75g | ogni 12 ore |
| Dialisi intermittente | 0,75g | ogni 12 ore |
Non è richiesto adeguamento posologia in caso di insufficienza epatica ne nella popolazione anziana. (1)
Non ci sono dati disponibili per sicurezza ed efficacia nei pazienti sotto i 18 anni (1)
Modalità di somministrazione
Cefiderocol è una polvere di colore biancastra contenente 1 g di principio attivo che dopo dilazione adeguata in 100 cc deve essere somministrato nell’arco di almeno 3 ore. Attenzione: tramite la dose standard di antibioticoterapia diluita in 100 cc sf (2 g somministrati 3 volte al giorno) determina una dose di sodio tosatale di 2.1 g, superiore all’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto; se l’antibiotico è diluito in 100 cc di SG5%, la dose totale di sodio scende a 1.056 mg, equivalente a circa il 53% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS per un adulto.
La durata del trattamento varia a seconda della sede di infezione: 5-10 giorni per vie urinarie (inclusa pielonefrite) e intra-addominali; 7-14 giorni per polmonite. Il trattamento può avere durata massima di 21 giorni.
Interazioni
Cefiderocol induce il CYP3A4 in vitro. Pertanto, si prevede che il metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP3A4 somministrati in concomitanza risulti aumentato e provochi una riduzione dell’esposizione sistemica di questi medicinali. Nel caso in cui cefiderocol sia somministrato insieme a substrati del CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un’eventuale riduzione dell’efficacia del farmaco concomitante.
Studi clinici
Studi in vitro hanno dimostrato la superiorità di cefiderocol rispetto ceftazidime/avibactam, meropenem e ceftolozano/tazobactam nei bacilli aerobi Gram-negativi, enterobatteri resistenti ai carbapenemi, Klebsiella pneumoniae carbapenemasi-produttrice (KPC), Pseudomonas aeruginosa e Stenotrophomonas maltophilia. La sua attività contro gli organismi aerobi Gram-positivi e anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi è scarsa. Risulta ben tollerato con un profilo di effetti collaterali paragonabile ad altri antimicrobici cefalosporinici. link
APEKS-cUTI è uno studio di fase II che metteva a confronto cefiderocol versus imipenem/cilastatina ad alte dosi in pazienti con cUTI con o senza pielonefrite e pazienti con pielonefrite acuta non complicata. Tale trial ha dimostrato la non inferiorità di cefiderocol grazie al raggiungimento dell’obiettivo primario, ovvero l’esito della risposta clinica e microbiologica, oltre che un miglior profilo di sicurezza. Un’analisi post-hoc ha successivamente dimostrato la superiorità di Cefiderocol.
APEKS-NP aveva l’obiettivo di confrontare l’efficacia e la sicurezza di cefiderocol rispetto a meropenem ad alte dosi e infusione prolungata nei pazienti con HAP o VAP o polmonite batterica correlata all’assistenza (HCAP) causata da batteri Gram-negativi. Cefiderocol si è dimostrato non inferiore per l’outcome primario di mortalità per tutte le cause dopo 14 giorni. link
APEKS-cUTI e APEKS-NP sono i due studi che hanno permesso l’approvazione FDA ma entrambi, visto l’utilizzo di un carbapenemico come controllo, hanno escluso i pazienti noti per avere organismi resistenti ai carbapenemi.
Lo studio CREDIBLE-CR è stato progettato per valutare l’efficacia e sicurezza del cefiderocol versus la migliore terapia disponibile (BAT) per il trattamento dei pazienti ricoverati in ospedale con una gamma di gravi infezioni da Gram-negativi resistenti ai carbapenemi che hanno richiesto una terapia antibiotica per via endovenosa. Sono stati studiati i pazienti con infezioni da Gram-negativi carbapenemi-resistenti a prescindere dal sito di infezione, anche se il tipo di infezione predominante doveva essere HAP, VAP seguita da infezione del flusso sanguigno/sepsi e cUTI . E’ stato dimostrato che cefiderocol porta a dei tassi di guarigione clinica più alti rispetto le BAT selezionate dallo studio. link
E Tesla?
E Tesla brum brum, dopo dieci gg di terapia subintensiva camminava in reparto, pronto per il giorno ad essere trasferita in un reparto di riabilitazione di secondo livello. Quella mattina eravamo tutti emozionati. Lei, la figlia, pure il fisioterapista. Tranne lei. A letto con 39°C di febbre.
Bibliografia
- https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/fetcroja-epar-product-information_it.pdf
- Zhanel GG et al. “Cefiderocol: a siderophore cephalosporin with activity against Carbapenem‑Resistant and multidrug‑resistant gram‑negative bacilli”. Drugs. 2019 Feb;79(3):271-289.
- Portsmouth S et al. “Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial”. Lancet Infect Dis. 2018; S1473-3099(18)30615-7
- WU JW et al. “Cefiderocol: a novel agent for the management of multidrug-resistant gram-negative organisms”. Infect Dis Ther. 2020; 9:17–40
- Wunderink RG et al. “Cefiderocol versus high-dose, extended-infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial”. Lancet Infect Dis 2020; S1473-3099(20)30731-3
- Bassetti M et al. “Efficacy and safety of cefiderocol or best available therapy for the treatment of serious infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria (CREDIBLE-CR): a randomised, open-label, multicentre, pathogen-focused, descriptive, phase 3 trial”. Lancet Infect Dis 2020; 1473-3099(20)30796-9
- Silvia Michielan S e Masucci S. “Nuovi antibiotici in italia: cefiderocol”.
