28
Mag
2018
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Emorragia cerebrale e trattamento anticoagulante: la ricerca di un difficile equilibrio

Quando gestiamo un paziente portatore di una protesi valvolare meccanica (PVM) vittima di un’emorragia cerebrale, dobbiamo trovare un equilibrio tra la necessità di trattare l’emorragia in atto, antagonizzando l’effetto del trattamento anticoagulante, e quella di limitare il più possibile il rischio complicanze protrombotiche.
Mentre in generale nei pazienti in terapia con farmaci anticoagulanti si consiglia di non riprendere il trattamento (se indicato) prima di 4 settimane dall’evento acuto (1), l’elevato rischio protrombotico dei portatori di PVM potrebbe rendere necessario il ripristino del trattamento molto prima.
Cercando risposte a questi quesiti in letteratura, ho trovato un lavoro, pubblicato recentemente, che potrebbe colmare le ampie lacune di conoscenza tuttora presenti sull’argomento.

 

Lo studio (2)

Si tratta di uno studio osservazionale basato su un registro multicentrico tedesco che ha raccolto prospetticamente i dati relativi a 2504 pazienti con emorragia cerebrale in corso di assunzione di anticoagulanti orali tra cui sono stati selezionati i 166 portatori di PVM.

L’obiettivo principale è quello di individuare la finestra temporale ideale per riprendere l’anticoagulazione a dosi terapeutiche in pazienti portatori di PVM con emorragia intracranica.

I pazienti sono stati divisi in due gruppi in base alla strategia adottata:

  • Quella di “nessun trattamento anticoagulante” durante la degenza ospedaliera (fatta eccezione eventualmente per l’eparina a basso peso molecolare a dosi profilattiche);
  • Quella dell’anticoagulazione, in virtù della quale veniva ripresa la somministrazione di inibitori della vitamina K, di eparina non frazionata o di eparina a basso peso molecolare a dosi terapeutiche già durante la permanenza in ospedale. Nel caso dell’impiego del warfarin, il paziente è considerato anticoagulato con warfarin a partire dal giorno in cui viene registrato il primo INR > 1,5).

L’outcome primario è stata la prevalenza di complicanze emorragiche maggiori (per la definizione si veda la nota 1) nel corso della degenza ospedaliera ed è stato attribuito alla strategia terapeutica in corso al momento della registrazione della complicanza.

Per evitare di attribuire eventuali peggioramenti del quadro emorragico legati al processo patologico di base a una delle strategie terapeutiche, è stato deciso arbitrariamente di considerare eventuali complicanze emorragiche come correlate al trattamento se verificatesi dopo le prime 72 h dalla diagnosi.

Gli outcome secondari sono sintetizzati nella nota 2.

 

Reversal dell’anticoagulazione

Un’antagonizzazione sufficiente (INR < 1,3) è stata ottenuta nel 25% della popolazione di studio.

I pazienti più gravi, caratterizzati da una Glasgow Coma Scale più basso e dalla presenza di emorragia intraventricolare, hanno raggiunto più frequentemente una ricoagulazione completa, poiché probabilmente trattati in modo più aggressivo fin dall’inizio.

Nel 90% dei casi è stato impiegato il complesso protrombinico concentrato (CPC), frequentemente associato alla vitamina K (in quanto valvulopatici i pazienti erano in trattamento anticoagulante con dicumarolici).

Nei pazienti ricoagulati si riduceva la probabilità di aumento di dimensioni dell’ematoma senza alcun incremento dei rischi pro-trombotici.

 

Ripresa del trattamento anticoagulante

Per l’analisi degli effetti della reintroduzione dei farmaci anticoagulanti sono stati considerati 137 pazienti, al netto dell’esclusione di quelli per i quali è stata data indicazione a palliazione o deceduti entro le prime 72 ore. Di questi, a circa il 12% non è stata somministrato alcun farmaco anticoagulante, al 40% solo eparina a dosi profilattiche, mentre al 48% è stata avviata una terapia anticoagulante. In quest’ultimo gruppo vi è stata una maggiore incidenza di complicanze emorragiche (25,6% vs. 5,6%), a fronte di un rischio di complicanze tromboemboliche sovrapponibili (1,5% negli anti coagulati vs. 9,9%), sebbene in questo caso non si possa escludere che lo studio non avesse dimensioni sufficienti per rilevare una significatività statistica.

La tendenza è stata confermata con l’analisi univariata delle proporzioni, con il confronto dell’incidenza per 100 pazienti/giorno di trattamento (per tener conto del possibile passaggio, durante la degenza, da un trattamento ad un altro) e con il propensity score matching per limitare l’interferenza delle differenze di base tra i due gruppi (mediamente i pazienti nei quali non è stato ripreso il trattamento anticoagulante erano più gravi).

Infine, riguardo al momento in cui è meglio riprendere il trattamento anticoagulante, lo studio riporta che il rischio complessivo di eventi emorragici e trombotici è più alto nel gruppo del trattamento anticoagulante se iniziato entro il 5° giorno dalla diagnosi.

A partire dal 6° giorno, non si registra più una differenza significativa tra i due, probabilmente in relazione all’incremento del rischio di eventi trombotici nei pazienti non trattati, il quale va a bilanciare il maggiore rischio di eventi emorragici nei pazienti scoagulati, che persiste elevato in modo statisticamente significativo fino alla 13 giornata dopo la diagnosi.

Non si sono registrate differenze in termini di mortalità alla dimissione a 90 giorni nei due gruppi terapeutici.

I problemi più rilevanti dello studio riguardano la numerosità campionaria, probabilmente ancora insufficiente per fornire risposte definitive sull’argomento. Non è per altro possibile valutare l’eventuale impatto delle differenze di gestione dei pazienti tra i diversi centri sugli outcome finali. Infine, sebbene siano stati adottate numerose precauzione per evitarlo, non è possibile escludere il potenziale impatto di fattori confondenti residui sui risultati finali.

 

Considerazioni finali

Come interpretare i risultati di questo lavoro? Analizziamoli punto per punto:

  • Antagonizzazione del dicumarolico: lo stesso gruppo ha dimostrato, sempre in uno studio osservazionale, che in pazienti con emorragia intracranica correlata ad anticoagulanti, la riduzione dell’INR sotto 1,3 si associa a un ridotto rischio di incremento dimensionale della lesione (3) e ciò sembrerebbe confermato anche nel lavoro che abbiamo visto, che per altro si basa in parte sulla stessa popolazione.
  • Per normalizzare i parametri coagulativi è stata utilizzata principalmente l’associazione CPC e vitamina K, in linea con le principali linee guida in materia, ovvero quelle della Neurocritical Care Society/Society of Critical Care Medicine (4) e dell’American Heart Association/ American Stroke Association (1). Il PCP è preferito al plasma fresco congelato in entrambe i documenti, sebbene non vi siano al momento evidenze certe sulla sua superiorità (Al-Shahi Salman 2018). Un trial di piccole dimensioni, sospeso prima del termine per ragioni di sicurezza, dimostrava una maggiore rapidità del PCP nell’antagonizzare gli effetti dei dicumarolici, senza impatto sulla mortalità a 90 giorni o sul recupero funzionale e la qualità della vita (Steiner 2016).
  • In generale, riguardo all’opportunità di riprendere il trattamento anticoagulante dopo un’emorragia cerebrale, vi sono scarse evidenze derivanti da clinical trial (Perry 2017), per lo più con follow up di breve durata. Il recente Documento di Consenso dell’American College of Cardiology segnala risultati favorevoli alla ripresa del trattamento soprattutto in presenza di un alto rischio trombotico, come quello che caratterizza i portatori di PVM (5).
  • Infine, quando ricominciare? Esistono già in letteratura che si sono occupati dell’argomento, i cui risultati sono sintetizzati nella tabella seguente.

Questi risultati ricalcano quelli del lavoro di cui ci siamo occupati, secondo cui il bilancio ottimale tra rischi emorragici e trombotici si ottiene iniziando il trattamento anticoagulante a distanza di almeno 6 giorni dalla diagnosi (2). Complessivamente, i dati sembrerebbero suggerire di riprendere l’anti-coagulazione tra i 6 e i 7 giorni, anticipando o ritardando a seconda del rischio trombotico del paziente (delineato dalla presenza di eventuale FA concomitante, pregressi eventi trombotici sistemici, etc).

Note:
  1. Definizione delle complicanze emorragiche maggiori:
  2. Qualsiasi emorragia intracranica maggiore ovvero la comparsa di un nuovo focolaio emorragico a distanza dal primo, un nuovo focolaio emorragico subaracnoideo o sub/epidurale, un incremento superiore al 33% della lesione emorragica iniziale che si verifiche oltre le prime 72 ore di trattamento
  3. Qualsiasi emorragia maggiore extracranica (riduzione acuta (riduzione in meno di 24 dell’Hb di almeno 3 g/dl, la trasfusione di almeno 2 unità di E.C. o l’emorragia in sedi critiche (intraspinale, intra-oculare pericardica, articolare, intraperitoneale).

 

  1. Definizione degli outcome secondari:
  2. Complicanze tromboemboliche (ictus cerebrale, embolismo sistemico, infarto miocardico, trombosi intra-valvolare, embolia polmonare sintomatica.
  3. Un endpoint composito delle complicanze emorragiche e trombotiche
  4. Il timing dell’anti-coagulazione
  5. La mortalità e la funzionalità alla dimissione e a 90 giorni

 

Bibliografia

  1. Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, et al; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2015 Jul;46(7):2032-60. Link
  2. Kuramatsu JB, Sembill JA, et al. Management of therapeutic anticoagulation in patients with intracerebral haemorrhage and mechanical heart valves. Eur Heart J. 2018 May 14;39(19):1709-1723. Link
  3. Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. JAMA. 2015 Feb 24;313(8):824-36. Link
  4. Frontera JA, Lewin JJ 3rd, Rabinstein AA, et al. Guideline for Reversal of Antithrombotics in Intracranial Hemorrhage: A Statement for Healthcare Professionals from the Neurocritical Care Society and Society of Critical Care Medicine. Neurocrit Care. 2016 Feb;24(1):6-46. Link
  5. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, et al. 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 19;70(24):3042-3067. Link
  6. AlKherayf F, Xu Y, Gandara E, et al. Timing of vitamin K antagonist re-initiation following intracranial hemorrhage in mechanical heart valves: Systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2016 Aug;144:152-7. Link
  7. Flint AC, Lingamneni R, Rao VA, et al. Risks of Thrombosis and Rehemorrhage During Early Management of Intracranial Hemorrhage in Patients With Mechanical Heart Valves. J Am Coll Cardiol. 2015 Oct 13;66(15):1738-9. Link
  8. Chandra D, Gupta A, Grover V, Kumar Gupta V. When should you restart anticoagulation in patients who suffer an intracranial bleed who also have a prosthetic valve? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2013 Apr;16(4):520-3. Link
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