29
Giu
2015
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Emorragie digestive: “facciamo del Tranex?”

 

L’acido tranexamico è un farmaco “antico” ed economico che continua oggigiorno a meritare l’attenzione dei ricercatori. Il suo ruolo nel politrauma è ben definito, come dimostrato dallo studio CRASH2 [1]. Nell’ambito delle emorragie digestive, invece, l’utilità dell’acido tranexamico non è invece supportata da solide evidenze, benché intuitivamente la sua azione antifibrinolitica possa apparire efficace.

Si verificano da 50 a 150 casi/100.000 abitanti di emorragia digestiva superiore e circa 20 casi/100.000 abitanti di emorragia digestiva inferiore (il crescente utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei e di antiaggreganti piastrinici, in particolare in pazienti anziani, contribuisce a incrementare l’incidenza). La mortalità per emorragia digestiva superiore è particolarmente elevata nei pazienti anziani e con comorbidità, raggiungendo il 10-14% [2].

 

cause

Cause di emorragia acuta del tratto digestivo superiore [2]

 

registro italiano

Registro Italiano per il Sanguinamento Gastrointestinale [3]

 

L‘acido tranexamico ha un ruolo nelle gestione del paziente con emorragia digestiva?

Analizziamo la letteratura disponibile.

 

Letteratura

Una review pubblicata sul British Medical Journal nel febbraio 2014 [4] ha elaborato i dati provenienti da nove studi, tutti focalizzati sulle emorragie digestive superiori, riscontrando una riduzione della mortalità nei pazienti trattati con acido tranexamico (rischio relativo 0.66, 0.47 – 0.93). Tuttavia gli stessi autori pongono l’attenzione sulla scarsa qualità degli studi presi in esame: un unico studio è caratterizzato da un’adeguata randomizzazione, in numerosi trial i pazienti sono stati esclusi in seguito alla randomizzazione o persi durante il follow-up. Inoltre la maggior parte degli studi selezionati è stato eseguito precedentemente alla capillare diffusione dei servizi di endoscopica e della terapia antisecretiva. Secondo gli autori i risultati di tale meta-analisi non sono quindi attualmente generalizzabili. In conclusione, alla luce delle conoscenze attuali, l’utilizzo di routine di antifibrinolitici non è raccomandabile.

 

metanalisi bmj

[4]

 

Una review della Cochrane [5], pubblicata nel 2014, è giunta a conclusioni pressoché analoghe. Benché l’acido tranexamico pare abbia un effetto positivo sulla mortalità ((RR 0.60, 95% CI 0.42 to 0.87; P value 0.007). la qualità degli studi presi in considerazione è medio-bassa, in particolare per l’alto tasso di uscita dallo studio e poiché anche in questo caso la maggior parte degli studi sono stati realizzati prima dell’avvento dell’endoscopia nella pratica clinica. Nessuna differenza è stata riscontrata sulla necessità di eseguire trasfusioni e sugli eventi tromboembolici.

 

Linee guida emorragie del tratto digestivo superiore

Le linee guida NICE del 2012 [6,7] e l’International consensus reccomandations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal disease del 2008 [8] non fanno menzione dell’acido tranexamico.

Guardando in casa nostra le linee guida per la diagnosi e la cura delle emorragie digestive della regione Toscana [2] sostengono che ulteriori approfonditi studi sono necessari prima di raccomandare l’uso dei farmaci antifibrinolitici.

 

Studi in corso

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Uno studio mastodontico coordinato dalla London School of Hygiene and Tropical Medicine [9] mira a verificare l’utilità della acido tranexamico nelle emorragie digestive superiore e inferiori,  ponendo come obiettivo primario un end point forte come la mortalità a 30 giorni. Lo studio coinvolgerà ben 40 paesi e 200 ospedali, compresi quindi numerosi territori dove la terapia endoscopica precoce e il supporto trasfusionale non sono garantiti. Inoltre l’eziologia delle emorragie digestive varia da zona a zona (nell’africa sub-sahariana l”emorragia digestiva da schistosomiasi è responsabile di 130.000 morti l’anno). Lo studio comparerà l’acido tranexamico (1 g in bolo + 3 g nelle 24h) al placebo; nel protocollo non si fa menzione della terapia standard da garantire ai pazienti facenti parte delle due braccia di trattamento , lasciando presumere che sia la terapia normalmente garantita in loco.

Uno studio coreano randomizzato e controllato (Early Administration of Intravenous Tranexamic Acid for Upper Gastrointestinal Bleeding Prior to Endoscopy) [10] verificherà l’efficacia dell’acido tranexamico (1 g in bolo + 1 g in 8h) nel ridurre la necessità di eseguire trattamenti endoscopici in urgenza (<24h), arruolando più di 400 pazienti con evidenza clinica di emorragia del tratto digestivo superiore . Tra gli outcome secondari troviamo la necessità di supporto trasfusionale, la recidiva del sanguinamento, il ricorso alla chirurgia o alla radiologia interventista, gli eventi tromboembolici e la mortalità.

Quando saranno disponibili i risultati dei due studi potremmo probabilmente rispondere alla domanda “facciamo del tranex?” in modo definitivo.

 

Sicurezza

Nella pratica clinica può capitare di ricorrere a farmaci la cui efficacia è dubbia. In questi  casi è importante domandarsi anche il costo del farmaco e l’entità e la frequenza di possibili effetti collaterali.

Riguardo al costo l’acido tranexamico è un farmaco sicuramente economico (6 fiale € 6,59).

Sulla sua sicurezza quanto sappiamo?

Effetti collaterali minori come nausea e diarrea sono stati osservati nel 12% dei casi trattati per menorragia (al dosaggio di 1 gr quattro volte al giorno per quattro giorni) [11]. Sono stati inoltre segnalati casi isolati di necrosi corticale renale [12].

Sull’effetto trombofilico dell’acido tranexamico si è discusso molto, ma allo stato attuale non c’è nessuna evidenza che la somministrazione di antifibrinolitici sia associata a un aumentato rischio di trombosi [13, 14, 15]

Anche il trial CRASH-2 [1] non ha colto un effetto trombofilico, evidenziando inoltre una riduzione statisticamente significativa del rischio di eventi coronarici acuti nel braccio dei pazienti trattati con acido tranexamico  (RR = 0.64, 95% CI 0.42 to 0.97).

 

Bibliografia

[1 ]  Roberts L et al, The CRASH-2 trial: a randomised controlled trial and economic evaluation of the effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events and transfusion requirement in bleeding trauma patients. Heealth Technol Assess. 2013 Mar;17(10):1-79.

[2] Linee guida per la diagnosi e la cura delle emorragie digestive LINEA GUIDA Consiglio Sanitario Regionale – Regione toscana – Anno di aggiornamento 2015

[3] Quaderni del Ministero della Salute – Stato dell’arte e programmazione dell’assistenza alle malattie digestive – n. 9, maggio-giugno 2011

[4] Manno D et al. How effective is tranexamic acid for acute gastrointestinal bleeding? BMJ 2014 Feb 17.

[5] Bennet C et al. Tranexamic acid for upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 21;11

[6] NICE guidelins, Acute upper gastrointestinal bleeding: management. June 2012

[7] EMPILLS –  Emorragia digestiva superiore: linee guida NICE

[8] Ann. Intern. Med. 2010 Jan 19;152(2):101-13.  International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. International Consensus Upper Gastrointestinal Bleeding Conference Group

[9] Clinicaltrials.gov  – Haemorrhage Alleviation With Tranexamic Acid-Intestinal System (HALT-IT)

[10] Clinicaltrials.gov – Early Administration of Intravenous Tranexamic Acid for Upper Gastrointestinal Bleeding Prior to Endoscopy

[11] Preston JT, Cameron IT, Adams EJ, Smith SK. Comparative study of tranexamic acid and norethisterone in the treatment of ovulatory menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 1995;102:401–6.

[12] Odabas AR, Cetinkaya R, Selcuk Y, Kaya H, Coskun U. Tranexamic-acid-induced acute renal cortical necrosis in a patient with haemophilia A. Nephrol Dial Transplant 2001;16:189–90.

[13] Berntorp E, Follrud C, Lethagen S. No increased risk of venous thrombosis in women taking tranexamic acid. Thromb Haemost 2001;86:714–5.

[14] Ross J, Al-Shahi Salman R. The frequency of thrombotic events among adults given antifibrinolytic drugs for spontaneous bleeding: systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized trials. Curr Drug Saf 2012;7:44–54.

[15] Sukeik M, Alshryda S, Haddad FS, Mason JM. Systematic review and meta-analysis of the use of tranexamic acid in total hip replacement. J Bone Joint Surg (Br) 2011; 93:39–46.

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4 Commenti

  1. Guido Ronsivalle

    Complimenti Tommaso, articolo molto chiaro e che ben riassume le attuali evidenze.
    Nelle review che hai visto veniva preso in considerazione il timing della somministrazione rispetto all’inizio del sanguinamento?
    Grazie,
    Guido

    1. Tommaso Grandi

      Ciao Guido, grazie per l’apprezzamento.
      Negli studi presi in considerazione dalla review non è stato valutato l’outcome in base al timing della somministrazione e, purtroppo, non ci sono proprio informazioni riguardo all’intervallo tra inizio del sanguinamento e somministrazione del tranex, benché nelle conclusioni sia suggerito di iniziare la terapia il prima possibile. Nei diversi studi anche la posologia varia notevolmente.
      Il tema è sicuramente importante, poiché sappiamo che nel politrauma il Tranex perde di efficacia quando somministrato tardivamente.
      Vedremo se gli studi in corso ci daranno informazioni anche sul rapporto tra efficacia e tempestività della somministrazione.
      Bisogna però anche considerare che nel politrauma il tempo zero è certo, mentre nelle emorragia digestive non è detto che l’inizio del sanguinamento corrisponda all’esordio clinico.

  2. Ivan Martinello

    Articolo interessante che prova a mettere ordine in un campo ancora troppo dibattuto.
    Dalla mia seppur breve esperienza da specializzando, ho notato che si comportano in maniera molto diversa emorragie da varici rispetto ad esempio all’ulcera, quindi sarebbe interessante confrontare per patologie rispetto al più ampio campo delle emorragie intestinali.
    Una domanda: cosa pensi del protocollo 1g di tranex + 3 g in 24h?
    non sarebbe meglio ridurre la durata, visto che il tranex sembra avere effetti maggiori nelle prime ore?
    Un saluto,
    Ivan

    1. Tommaso Grandi

      Ciao Ivan, domanda molto interessante.
      Nei due principali studi in corso non viene considerata la causa dell’emorragia gastrointestinale, tuttavia analizzare i risultati finali scorporando il sanguinamento da varici potrebbe fornire informazioni importanti.
      Riguardo alla posologia non credo ci siano molte certezze. Il riferimento rimane il protocollo 1 g in bolo + 1 g in 8h del CRASH2. La posologia 1 g in bolo + 3 g in 24 h estende la terapia fino a 24h, rimanendo identica per quanto riguarda le prime 8 ore. So che in alcuni centri vengono somministrati 2 g in bolo al paziente politraumatizzato, e certamente non può essere considerata una scelta irragionevole.

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