mercoledì 3 Marzo 2021

ENTR(a qu)ESTO

Piccole o grandi rivoluzioni nel trattamento dello scompenso cardiaco

Oggi fra i lungodegenti della mia osservazione breve intensiva ci sono 5 pazienti gemelli. I pazienti gemelli sono quelli che hanno un medesimo motivo di accesso alle cure ospedalieri, una simile anamnesi, una uguale diagnosi di ricovero. Simile è stata anche la loro evoluzione. Dopo tre gg di degenza in pronto, sono guariti dalla loro congestione polmonare e sistemica determinata da un riacutizzazione di uno scompenso cardiaco congestizio cronico in una cardiopatia ischemica ad evoluzione ipocinetica.

Sono tutti stabili emodinamicamente, non necessitano di ossigenoterapia, deambulano intorno alla loro barella, aiutando il personale sanitario a piegare le lenzuola del loro giaciglio. Apro la schermata della loro cartella clinica: la diuresi è conservata, la funzionalità renale stabile, sono svezzati ormai da terapia in infusioni continue.

A casa!

Sono pronti per ritornare a casa. Mi accingo a compilare la terapia domiciliare consigliata al domicilio. E mi accorgo che la terapia è la stessa di quando redigevo lettere di dimissione al quarto anno di medicina frequentando le corsie dei reparti di medicina interna. E’ possibile che in 13 anni nulla sia cambiato? Eppure circa il 25% dei pazienti ricoverati per scompenso cardiaco ha un nuovo accesso ospedaliero per lo stesso motivo entro tre mesi dalla dimissione ed uno su 10 muore durante il ricovero. Possibile che nulla sia cambiato?

Invece no.

Questa è la flow chart delle linee guida ESC dello Scompenso Cardiaco 2016.

La novità si chiama ARNI. O meglio sacubitril/valsartan. Inibitore della neprilisina ed antagonista del recettore angiotensina II. Le linee guida Europee sulla diagnosi e gestione dello scompenso cardiaco del 2016 lo consigliano solo come secondo step in paziente con Frazione di Eiezione ridotta ancora sintomatici nonostante una terapia medica massimale ed ottimale con diuretico, ace-inibitore e betabloccanti, al posto dei secondi.

Partita chiusa. Per noi “pronto soccorsisti”, per il momento nessuna nuova.

Ma davvero dobbiamo accontentarci di questo?

Forse no!

Perché esistono convinzioni e convincimenti che ritengono possibile che questa terapia non sia più una seconda scelta. Ma che debba essere una prima, dato gli eccellenti risultati dei trial in cui tale principio attivo è protagonista. Con una base fisiopatologica convincente.

Chi sono costoro?

Il padre di tutto si chiama Paradigm-HF, pubblicato a Settembre 2014.

Il figlio, potenziale rivoluzionario, si chiama Pioneer-HF ed è nato a Febbraio 2019.

Paradigma e Pionere nello Scompenso

Il paradigm HF aveva dimostrato come in una popolazione di pazienti ambulatoriali con scompenso cardiaco cronico l’uso di sacubitril/valsartan riduceva i tassi di morte da cause cardiovascolari e di riospedalizzazione rispetto all’uso di enalapril. La coorte di tale studio era rappresentati da pazienti ambulatoriali cronici con l’esclusione di paziente acutamente scompensati.

Il Pioneer HF è stato pertanto costruito per valutare la sicurezza e la efficacia dell’inizio di questa terapia (sacubitril/valsartan 97/103 mg due volte/giorno), rispetto ad una terapia standard con enalapril (10 mg in duplice somministrazione quotidiana), dopo una rapida stabilizzazione emodinamica in pazienti ospedalieri ricoverati per scompenso cardiaco congestizio acuto a frazione di eiezione ridotta (FE <40%).

Erano davvero acuti questi scompensi?

Effettivamente sono simili ai nostri pazienti, anche se solo una piccola parte avevano una storia di cardiopatia ischemica. In un terzo dei casi si trattava di nuove diagnosi di scompenso cardiaco. Il 25% dei casi si presentava con uno scompenso cardiaco ipoteso. il 10% dei casi circa richiedeva un ricovero in terapia intensa con necessità diinotropi endovena. Più del 90% dei casi riceveva terapia diuretica endovena. Il 50% dei casi non era già in terapia con un farmaco inibente il sistema regina angiotensina aldosterone.

Quando iniziavano la terapia?

I pazienti erano arruolati ancora in ospedale, non prima di 24 ore dall’accesso in pronto soccorso e non oltre i 10 gg dal ricovero ospedaliero, una volta raggiunta la stabilizzazione emodinamica. La stabilizzazione emodinamica era definita come il mantenimento di una pressione sistemica costantemente > 100 mmHg nelle precedenti 6 ore, senza una modifica della dose di diuretico endovena, senza l’uso dei vasodilatatori endovena nelle precedenti sei ore e senza nessun uso di inotropi endovenosa nelle precedenti 24 ore.

La dose iniziale somministrata di sacubitril/valsartan e di enalapril era rispettivamente di 24/26 o 49/51 e 2.5 o 5 mg a secondo dei valori pressori iniziali, con periodico incremento nel follow up fino alla dose massima prevista (97/103 e 10 mg ) o tollerabile.

Il tempo medio all’arruolamento e quindi all’inizio della terapia, era di 68 ore (range interquarteile 48 h – 98 h). Al momento dell’inizio della terapia 2/3 dei pazienti presentava segni di ritenzione idrica, 1/3 dei casi presentava segni semeiologici di stasi polmonare.

I pazienti venivano dimessi al domicilio non prima di 6 ore dopo la somministrazione della terza dose del farmaco in questione. Per Ogni singolo paziente era previsto un follow up settimanale.

Risultati

Il sacubitril/valsartan si è dimostrato sicuro esattamente come la più nota e conosciuta terapia con ace-inibitore (stessa incidenza di iperpotassiemia, ipotensione sintomatica, AKI, angioedema). Rispetto all’efficacia, il primo ha dimostrato una maggiore e più rapida riduzione dei valori di NTproBNP (indicatore prognostico) (già ad una settimana dall’inizio della terapia) con una riduzione dei tassi di riospedalizzazione.

Questi risultati sono stati ottenuti in popolazioni su cui prima non erano disponibili alcun dato: scompenso cardiaco acuto, primo episodio di scompenso, paziente che non stavano ricevendo un inibitore del sistema renina angiotensina aldosterone, pazienti che non erano stato esposti al rigido schema terapeutico suggerito dalle linee guide.

In conclusione

Siamo certi che una riduzione dei valori di NTproBNP rifletta un miglioramento di outcomes clinici più robusti? Non sono così sicuro. E come mai la popolazione in esame aveva un tasso di cardiopatia ischemica solo del 6-8%? Tale popolazione è davvero rappresentativa della nostre coorte di pazienti in DEA?

Oltretutto ad otto settimane circa 1 paziente su 10 in entrambi le coorti dello studio ha dovuto sospendere il trattamento per l’insorgenza di un evento avverso, suggerendo che l’inizio di un nuovo farmaco in un periodo di relativa acuzia patologica necessita sempre di una attenta supervisione e di un’estrema cautela, con una titolazione che per necessità deve essere sempre molto lenta.

Sicuramente altri studi saranno necessari e benvenuti, ma l’ottenimento dimostrato di riduzione dei tassi di ospedalizzazione rappresenta una indubbia vittoria nella lotta contro una, se non la più, frequente patologia per chi lavora nelle stanze del pronto soccorso e nei locali annessi della sua osservazione breve intensiva e della sua degenza.

Una nuova transizione

Altre conferme che “we can do it” provengono da uno trial più recente, del 2019 – il Transition Study. E’ uno studio di sicurezza di inizio terapia con sacubitril/valsartan in fase pre o post dimissione in pazienti con una cardiopatia ipocinetica ricoverati per un episodio di scompenso cardiaco acuto, dopo aver raggiunto la stabilizzazione emodinamica.

I risultati di tale studio ci dicono che il sacubitril/valsartan può essere iniziato con sicurezza anche in fase PRE-dimissione da una ospedalizzazione per Scompenso Cardiaco acuto/riacutizzato.

La analisi post hoc di tale studio ci conferma una cosa che sapevamo già: l’efficacia del sacubitril/valsartan, tanto maggiore quanto iniziato precocemente, sia come riduzione dei valori di NTproBNP, sia come minor rischio di reospedalizzazione o di morte cardiovascolare nei successivi 6 mesi. Ci dice anche che tale efficacia compare immediatamente, dato che i valori di NT-proBNP si riducevano già in un range di tempo di 2-3 giorni.

Ciò che non sapevamo ancora erano dei predittori clinici di risposta favorevole. Sono stati associati ad un decorso positivo l’inizio precoce di tale terapia a dosaggio almeno di 100 mg, un maggiore concentrazione iniziale di NTproBNP, una migliore funzionalità renale, l’assenza di Fibrillazione Atriale o di una storia di cardiopatia ischemica o di una precedente terapia con inibitori del sistema RAAS, ed una condizione clinica di scompenso cardiaco di nuova insorgenza in pazienti ipertesi.

Conclusione – 2

Ma allora siamo già pronti per iniziarlo a prescrivere? Non ancora, penso. Ancora troppi ostacoli, non ultimo il piano terapeutico necessario per la dispensazione. Ma guardiamo al futuro. Sono convinto che fra dieci anni l’inibitore della neprilisina potrà essere considerato davvero il farmaco indispensabile di prima linea nel paziente scompensato. E ricordiamo che in alcune determinate circostanze, l’inerzia clinica tipica di noi medici o almeno mia, deve essere un difetto da evitare.

Siamo il cambiamento che vogliamo vedere nel mondo.

Bibliografia

  1. Rocha BML, Menezes Falcão L. “Acute decompensated heart failure (ADHF): A comprehensive contemporary review on preventing early readmissions and postdischarge death”. Int J Cardiol 2016 Nov 15;223:1035-1044
  2. McMurray JJV, Packer M et al. “Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure”. N Engl J Med 2014 Sep 11;371(11):993-1004
  3. Velazquez JE, Morrow DA et al. “Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure”. N Engl J Med 2019 Feb 7;380(6):539-548
  4. Scardovi AB, Boccanelli A. “Valsartan/Sacubitril in heart failure and hypotension: how, when and why”. Eur Heart J Suppl 2019 Mar;21(Suppl B):B88-B89
  5. Jarcho J. “PIONEERing the In-Hospital Initiation of Sacubitril–Valsartan”. N Engl J Med 2019 Feb 7;380(6):590-591
  6. Yandrapalli S, Khan MH et al. “Sacubitril/valsartan in cardiovascular disease: evidence to date and place in therapy”. Ther Adv Cardiovasc Dis 2018 Aug;12(8):217-231
  7. Wachter R, Senni M et al. “Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure patients in hospital or early after discharge: primary results of the randomised TRANSITION study”. Eur J Heart Fail 2019 Aug;21(8):998-1007.
  8. Pascual-Figal D, Wachter R et al. “NT-proBNP Response to Sacubitril/Valsartan in Hospitalized Heart Failure Patients With Reduced Ejection Fraction: TRANSITION Study”. JACC Heart Fail 2020 Oct;8(10):822-833
Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

LASCIA UN COMMENTO

Per favore inserisci il tuo commento!
Per favore inserisci il tuo nome qui

dal nostro archivio

I più commentati