domenica 20 Giugno 2021

Eritema nodoso, un algoritmo diagnostico

L’eritema nodoso (EN) è la forma più comune di panniculite, un processo infiammatorio che coinvolge il tessuto sottocutaneo, le cui prime descrizioni risalgono alla seconda metà del Settecento; dal punto di vista patogenetico è una reazione di ipersensibilità a diversi stimoli antigenici, che porta alla formazione e deposizione di immunocomplessi a livello delle venule del tessuto adiposo sottocutaneo.

Presentazione clinica e quadro istologico

L’esordio è caratterizzato dalla comparsa di placche e noduli eritematosi, dolenti, bilaterali e simmetrici a livello dell’estremità distali dell’area pretibiale e più raramente a livello di caviglie ed avambracci.
Le lesioni spesso sono autolimitanti e si risolvono in circa 2-6 settimane senza lasciare ulcere, esiti cicatriziali o atrofia cutanea. Sono spesso presenti sintomi sistemici associati quali artralgie, malessere generale, astenia, febbre, nausea e vomito.

La diagnosi è nella maggior parte dei casi clinica anche se talvolta può essere necessario ricorrere ad una biopsia escissionale.

Clinical features of erythema nodosum (EN). a Erythematous tender nodules bilaterally on the shins. b Bruise-like appearance “erythema contusiformis”Pérez-Garza et al Am J Clin Dermatol. 2021 Mar 8 : 1–12.


L’eritema nodoso è una panniculite settale che dal punto di vista istopatologico si caratterizza per l’assenza di segni di vasculite. Inizialmente è riscontrabile un infiltrato misto di neutrofili, eosinofili, istiociti e linfociti. Nelle fasi più tardive è presente la distruzione dei lobuli con ispessimento dei setti e un infiltrato linfo-istiocitario e di cellule giganti multinucleate.

Erythema nodosum (EN) histopathological features. Hematoxylin and eosin staining. a A predominantly septal panniculitis, at × 5 magnification. b Lymphohistiocytic infiltrate with the presence of neutrophils and giant multinucleated cells at × 100 magnificationPérez-Garza et al Am J Clin Dermatol. 2021 Mar 8 : 1–12.

Diagnosi eziologica

Le cause più frequenti di eritema nodoso sono la sarcoidosi, la tubercolosi, la malattia di Behçet, la gravidanza, l’utilizzo di farmaci e le malattie infiammatorie croniche dell’intestino, ma nel 37-72% dei casi viene definito primitivo o idiopatico in quanto non è identificabile la causa sottostante.

Malattia di Behçet

L’eritema nodoso è presente nel 44% dei pazienti ed è la prima presentazione clinica nel 5,7% di essi. Pertanto, a causa dell’alta frequenza di presentazione, l’EN è parte dei criteri diagnostici dell’International Study Group International Criteria for Behçet’s Disease. Sulla base del quadro istopatologico possiamo classificarlo in due forme: una forma classica presente nel 27% dei casi, associata a decorso più lieve di malattia e una forma caratterizzata da un pattern di panniculite lobulare-mista associata vasculite, presente nel 73% dei casi e che correla con un decorso di malattia più severo.

Malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD)

Circa il 40% dei pazienti con IBD manifestano sintomi extra-intestinali. Nella malattia di Crohn l’eritema nodoso si manifesta nel 4-15% dei casi, mentre nella colite ulcerosa si manifesta nel 3-10% dei pazienti prediligendo il sesso femminile.

Sarcoidosi

L’eritema nodoso è la manifestazione cutanea più comune nei pazienti affetti da sarcoidosi. La sindrome di Löfgren è una presentazione acuta di malattia caratterizzata da eritema nodoso, linfoadenopatie ilari bilaterali e febbre. Le lesioni cutanee spesso si accompagnano ad infiammazione peri-articolare, caratterizzata da papule a livello di caviglie e gomiti.

Cause infettive

L’eritema nodoso può essere espressione di infezioni batteriche, virali, fungine, protozoarie.
Nelle infezioni streptococciche l’EN compare tipicamente 2-3 settimane dopo l’esordio di malattia. Nelle nazioni in via di sviluppo, invece l’infezione da Mycobacterium Tuberculosis è una causa molto frequente di eritema nodoso.
Altri agenti patogeni noti per esserne causa sono Salmonella Enteritidis, Salmonella Typhimurium, Campylobacter Jejuni, Yersenia enterocolitica, Mycoplasma, e Bartonella; tra le infezioni fungine, le più comuni sono la coccidioidomicosi, la blastomicosi e l’istioplasmosi. Degno di nota che tale manifestazione clinica è stata associata anche al COVID-19.

Neoplasie

Le neoplasie maggiormente coinvolte sono linfomi e leucemie, anche se sono stati descritti casi di eritema nodoso in pazienti con tumori solidi. Le lesioni cutanee possono essere esacerbate dalla radioterapia e dalle recidive della patologia neoplastica. Il sospetto di neoplasia come causa di EN deve essere presa in considerazione nei pazienti con scarsa risposta alla terapia tradizionale.

Farmaci e vaccini

I farmaci rappresentano la causa dell’eritema nodoso nel 3-5% dei casi e le classi più coinvolte sono estro-progestinici, inibitori dell’aromatasi, bromidi e sulfonamidi. Anche i vaccini possono esserne la causa, soprattutto quelli per il tetano, difterite, vaiolo, HBV, HPV, tifo, BCG e rabbia.
A supporto del ruolo degli ormoni nella patogenesi di questa manifestazione è degno di nota che la gravidanza è causa di EN nel 3-6% dei casi.

Algoritmo diagnostico

Al fine di una corretta identificazione delle cause secondarie risulta fondamentale un’attenta anamnesi ed un’accurata visita, mentre gli ulteriori accertamenti devono essere richiesti sulla base dei vari sospetti clinici. Pérez-Garza et al. in un recente studio link suggeriscono il seguente algoritmo diagnostico:

Quali accertamenti eseguire

Gli esami di primo livello utili per la diagnosi eziologica sono emocromo con formula, PCR, VES, dosaggio del titolo antistreptolisinico, il tampone faringeo e la radiografia del torace.

In regioni endemiche per la tubercolosi a completamento diagnostico sono utili l’intradermoreazione con la tubercolina, il Quantiferon e la ricerca di BAAR su escreato.

In caso di presenza di sintomi gastrointestinali vanno richiesti l’esame chimico-fisico delle feci, la coprocultura e l’esame parassitologico.

Diagnosi differenziale

Eritema indurato di BazinPanniculite lobulare associata alla tubercolosi con noduli sottocutanei eritematosi e dolenti, di solito localizzati nella parte posteriore delle gambe con tendenza all’ulcerazione
Tromboflebite superficialeDolenzia, gonfiore, eritema e indurimento lungo il percorso di una vena superficiale
Poliarterite nodosaVasculite dei vasi di medio calibro caratterizzata da noduli sottocutanei dolorosi, livedo reticularis, ulcere localizzate agli arti inferiori e sintomi sistemici associati
Linfoma T-cell panniculitis-likeNoduli e placche isolate o multiple che coinvolgono le estremità e  il tronco; dopo la risoluzione delle lesioni cutanee possono permanere esiti con aree di lipoatrofia. Spesso il quadro è accompagnato da sintomi sistemici
EN leprosoReazioni di tipo 2 con noduli eritematosi e papule superficiali che coinvolgono volto ed estremità, associati a sintomi sistemici
Deficit di alfa-1 antitripsinaNoduli sottocutanei soffici eritematosi e pruriginosi localizzati a livello del tronco e dell’estremità prossimali, che possono ulcerare e lasciare esiti atrofici e cicatriziali alla risoluzione. Le lesioni possono essere associate ad enfisema polmonare o disfunzione epatica
Panniculite pancreaticaNoduli sottocutanei a livello di gambe, capo, braccia, addome e torace. I noduli possono essere fluttuanti, esitare in ulcere e drenare a materiale oleoso. Le lesioni possono associarsi a sintomi da disfunzione pancreatica
Panniculite lupicaNoduli sottocutanei di consistenza morbida e placche localizzate al volto, braccia, tronco, cingoli scapolare e pelvico

Terapia

Per tutti i pazienti è consigliata una terapia di supporto con l’utilizzo di bendaggi compressivi e FANS a scopo antidolorifico (es. Naprossene 100-150 mg/die), anche se tali farmaci andrebbero evitati nei pazienti con IBD.

Nei pazienti affetti da M. di Behçet è consigliato l’utilizzo di colchicina al dosaggio di 2 mg/die o il dapsone 50-75 mg/die.

In alcuni casi è necessario ricorrere all’utilizzo di corticosteroidi intra-lesionali o sistemici, mentre alcuni pazienti possono beneficiare dell’uso dell’idrossidoclorochina. Nel caso di EN cronico o recidivante può essere preso in considerazione l’utilizzo di tetracicline (Minociclina 100 mg 2 volte al giorno) o degli anti-TNF alfa.

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Luca Lo Sardo
Medico specializzando in Allergologia e Immunologia Clinica Appassionato di medicina d'urgenza Luca.doc

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