17
Dic
2015
1

Facciamo del Flumazenil?

Mario è un anziano che vive solo in una casa popolare; è coronaropatico, bronchitico cronico, tabagista attivo e soffre di una depressione maggiore. E’ pertanto un “cliente” abbastanza affezionato del nostro 118 e chiama spesso per vaghi dolori toracici o per la saltuaria riacutizzazione di BPCO. Spesso la motivazione sottostante è solo la necessità di un po’ di compagnia.
La chiamata di oggi però non era stata molto ortodossa: aveva esordito con “ho preso delle pastiglie per morire, venite subito” prima di riattaccare. Al tentativo di richiamata da parte dell’operatore non c’era stata risposta e di conseguenza era stato assegnato un codice rosso.

hqdefault

Sospettiamo un ennesimo gesto dimostrativo ma al nostro arrivo nessuno ci apre, né risponde al citofono. Con il passare dei minuti ci rendiamo conto che qualcosa non va e forziamo la porta: troviamo il nostro paziente steso a terra prono nell’ingresso dell’appartamento. È cianotico, satura 70% ed ha una dinamica respiratoria pessima, con un’escursione toracica minima ed un movimento d’aria quasi assente. Reperiamo un accesso venoso e lo stiamo supportando in AMBU quando l’autista dell’ambulanza, mandato in “ricognizione”, torna con alcuni blister vuoti trovati sul tavolo della cucina. Sono presenti due boccette di Xanax, due blister di Lorazepam ed uno di Quetiapina tutti vuoti.
Nonostante con la ventilazione in AMBU la saturazione sia migliorata la respirazione spontanea di Mario continua ad essere insufficiente: o si antagonizza la funzione depressiva dei farmaci assunti oppure non ci può essere alternativa all’intubazione. Data la preponderanza quantitativa delle benzodiazepine penso che esse siano la principale causa della depressione respiratoria e che con un po’ di Flumazenil potrei agevolmente ripristinare un respiro adeguato.

Ma sarà sicuro utilizzarlo in una coingestione di antipsicotici?

FLUM lg

Il Flumazenil è un farmaco relativamente recente: il primo studio clinico esistente data 1983 ma è nei primi anni novanta che il suo uso diviene più comune(1-4). Nel corso dei primi studi viene dimostrata l’efficacia nelle overdose da benzodiazepine sia in termini di miglioramento del sensorio sia di risoluzione della depressione respiratoria. Tra i limiti sono evidenziati un’emivita relativamente breve (1-5 ore), specialmente se rapportata a quella dei composti da antagonizzare, ed una percentuale di pazienti che sviluppavano episodi convulsivi dopo la somministrazione. La frequenza di questi eventi comiziali è molto variabile: in letteratura si va da percentuali significative(2,3) a casistiche in cui il numero di crisi è pressoché assente(5,6). Va anche detto che molte casistiche sono difficilmente confrontabili data l’alta percentuale di eventi iatrogeni in alcune e la quasi totalità di eventi autolesivi in altre. In uno studio che ha analizzato 904 pazienti valutati dal centro antiveleni della California nel corso di 10 anni che avevano assunto benzodiazepine a scopo autolesivo (sia da sole sia in associazione ad altri farmaci) ed erano stato trattati con flumazenil, solo 13 avevano sviluppato convulsioni (1,4%)(7); di questi 8 avevano assunto anche un farmaco con note proprietà pro-convulsivanti. Anche per quanto riguarda la severità gli episodi riportati sono molto eterogenei: nella maggior parte dei casi si trattava di brevi clonie autolimitantisi ma esistono casi documentati di stato di male epilettico refrattario che ha portato a morte il paziente(8). Nello studio californiano un solo paziente su 904 è morto, il che sottolinea da un lato la bassa pericolosità degli episodi convulsivi ma soprattutto la scarsa letalità della intossicazione da benzodiazepine. Altro elemento interessante è la tempistica, con crisi documentate fino a 4 ore dopo la somministrazione del flumazenil.

A partire da questi dati le attuali linee guida NICE sulla gestione dei tentativi di autolesione sconsigliano l’utilizzo del flumazenil nei pazienti che utilizzano benzodiazepine in maniera continuativa, nei pazienti epilettici e nei pazienti con coingestione di farmaci proconvulsivanti(9). Ad analogo risultato sono giunti gli autori di una recente metanalisi sull’argomento(10).

Il che ci porta ad un’altra domanda: quali farmaci considerare pro-convulsivanti? Storicamente gli antidepressivi triciclici sono fortemente associati all’insorgenza di crisi, e gli studi iniziali sul flumazenil hanno dimostrato una forte associazione tra coingestione di triciclici ed insorgenza di convulsioni: peraltro essendo studi dei primi anni novanta i triciclici erano ancora molto usati nella terapia della depressione. Nella letteratura più recente la prevalenza di questa classe di farmaci è andata drasticamente calando, ed è interessante notare come l’unico paziente deceduto nello studio californiano aveva assunto del propoxyfene (un derivato degli oppioidi simile alla codeina presente fino a pochi anni fa in formulazioni analgesiche in associazione al paracetamolo). Per quanto riguarda gli antipsicotici atipici la clozapina presenta il profilo pro-epilettogeno più elevato, ma nessun farmaco di questa classe può esserne considerato esente. In effetti la lista dei farmaci potenzialmente pro-convulsivanti è molto lunga.

Che conclusioni trarre? Penso si possa concordare sul fatto che le convulsioni a seguito di terapia con flumazenil siano un evento raro e che verosimilmente la frequenza reale di questo evento sia più basso di quanto avessero fatto supporre i primi studi degli anni novanta. Al tempo stesso non si tratta di una leggenda metropolitana ma di una complicanza possibile e reale, che dobbiamo tenere a mente e prevedere quando decidiamo di antagonizzare le benzodiazepine. Viene da chiedersi, data la bassa mortalità delle overdose da benzodiazepine, se valga la pena di correre il rischio. Nei pazienti senza compromissione delle vie aeree o del respiro io penso di no, specialmente se si ha il dubbio di una coingestione; nei pazienti che richiedano un supporto invasivo la risposta credo debba essere individualizzata. Nel caso in questione vi era, oltre la coingestione dell’antipsicotico, anche la necessità di procedere alla lavanda gastrica una volta in PS vista la recente assunzione ed ho quindi preferito intubare il paziente che è poi stato estubato meno di 24 ore dopo, una volta che gli effetti dei farmaci assunti si erano risolti spontaneamente.

E voi avreste fatto il Flumazenil?

BIBLIOGRAFIA

  1. Klotz U, Kanto J: Pharmacokinetics and Clinical Use of Flumazenil (Ro 15-1788). Clin Pharmacokinet 1988; 14: 1-12
  2. Spivey WH: Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases. Clin Ther 1992; 14: 292-305
  3. Spivey WH, Roberts JR, Derlet RW: A clinical trial of escalating doses of flumazenil for reversal of suspected benzodiazepine overdose in the emergency department. Ann Emerg Med 1993; 22: 1813-1821
  4. Votey SR, Bosse GM, Bayer MJ, Hoffman JR: Flumazenil: A new benzodiazepine antagonist. Ann Emerg Med 1991; 20: 181-188
  5. Veiraiah A, Dyas J, Cooper G, Routledge PA, Thompson JP: Flumazenil use in benzodiazepine overdose in the UK: a retrospective survey of NPIS data. Emergency Medicine Journal 2012; 29: 565-569
  6. Nguyen TT, Troendle M, Cumpston K, Rose SR, Wills BK: Lack of adverse effects from flumazenil administration: an ED observational study. Am J Emerg Med 2015; 33: 1677-1679
  7. Kreshak AA, Cantrell FL, Clark RF, Tomaszewski CA: A Poison Center’s Ten-year Experience with Flumazenil Administration to Acutely Poisoned Adults. J Emerg Med 2012; 43: 677-682
  8. Haverkos GP, DiSalvo RP, Imhoff TE: Fatal seizures after flumazenil administration in a patient with mixed overdose. Ann Pharmacother 1994; 28: 1347-1349
  9. National Institute for Clinical Excellence Clinical Guideline: Self‐harm: the short‐term physical and psychological management and secondary prevention of self‐harm in primary and secondary care. 2004;
  10. Penninga EI, Graudal N, Ladekarl MB, Jürgens G: Adverse Events Associated with Flumazenil Treatment for the Management of Suspected Benzodiazepine Intoxication ? A Systematic Review with Meta-Analyses of Randomised Trials. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2015;
1

Potresti anche essere interessato a

La terapia intranasale, 2ª parte: Midazolam e Flumazenil
Crisi epilettiche e troponina…
Grasso è bello?
E’ una reazione conversiva?

8 Commenti

  1. Angelo Travaglia

    Il comportamento tenuto riflette pienamente le linee guida del Centro Antiveleni di Milano.
    Purtroppo è nostra esperienza quotidiana osservare un notevole abuso della somministrazione di Flumazenil da parte di colleghi del 118 che troppo spesso pensano che la assunzione di benzodiazepine imponga sempre di intervenire con il loro antagonista.
    A volte viene somministrato anche a pazienti svegli o solo rallentati.
    È come fare del Naloxone ad un tossicodipendente vigile.
    L’uso del Flumazenil andrebbe limitato a intossicazioni pure da benzodiazepine, con grave compromissione del SNC, in pazienti non risvegliabili o che stiano desaturando.
    Massima prudenza al suo utilizzo nei tentati suicidi con cocktail di farmaci, come suggerito nel caso proposto.

  2. Luca

    Data l’età e le comorbilità forse non è l’ideale, ma se fosse stato più giovane avrei considerato sedazione, intubazione e wash-out farmacocinetico dei farmaci assunti.

  3. Massimo

    Concordo pienamente l’operato del medico perché ritengo da non sottovalutare un danno neurologico ipossico da depressione respiratoria.Ritengo la causa di un suo uso smisurato la paura della iot…tallone di achille per la maggior parte degli operatori dell’ET timorosi di creare danni e non di risolverli…

  4. Giacomo , bel post che a mio avviso pone diverse domande cui non credo ci siano risposte certe. Non vorrei sembrare la solita voce dal coro, ma la pericolosità del flumazenil nel contesto del paziente intossicato rappresenta più un dogma che un evidenza scientifica.
    Mi spiego meglio ponendo alcune domande.
    Ci sono studi che abbiamo messo a confronto due trattamenti ovvero il flumazenil e l’intubazione con ventilazione meccanica? Nella metanalisi di Penninga il flumazenil è stato confrontato nella maggioranza degli studi con il placebo, ma forse più appropriato forse sarebbe stato mettere a confronto flumazenil con la ventilazione meccanica .Le reazioni avverse più importanti in nessun caso hanno determinato un outcome fatale e solo in 3 casi su 492 sono state causa di convulsioni.
    La pericolosità descritta per la contemporanea ingestione dei triciclici si può estendere in generale a tutti i farmaci antipsicotci potenzialmente epilettogeni?
    Qual è il trattamento ultimo dello stato di male epilettico che potrebbe derivare dallo spiazzamento delle benzodiazepine da parte del flumazenil, se non la sedazione e l’intubazione del paziente?
    Quale la prevalenza di questi eventi? Nella revisione di Penninga 12 eventi avversi complessivi su 492 pazienti contro i 2 su 498 di quelli trattati con placebo.
    E’ vero che l’esperienza non vuole dire evidenza e che non dobbiamo avere un atteggiamento arrogante e presuntuoso del tipo “non mi è mai successo”, ma in tanti anni di lavoro non ho mai visto reazioni avverse da flumazenil, che invece ha risvegliato come Lazzaro numerosi pazienti.
    Questo per dire che dobbiamo si usare prudenza e ragionamento clinico e che il trattamento come da te suggerito vada sempre personalizzato, ma al tempo stesso avere una mente aperta e pensare che certo il flumazenil in un contesto certo di coingestione con farmaci antidepressivi triciclici vada evitato, ma nel contempo essere consci che la sedazione e l’intubazione del paziente soprattutto sul territorio non siano manovre prive di rischi e talora più pericolose per il paziente che una fiala di Anexate.

    1. Giacomo Magagnotti

      Caro Carlo è vero, in tutti gli studi effettuati il confronto è sempre stato tra flumazenil e placebo e mai rispetto ai rischi relativi all’intubazione ed alla ventilazione (lasciamo stare sul territorio o in PS, sono dell’idea che la RSI sul territorio non sia -per se- più pericolosa o difficile che in PS a parità di preparazione degli operatori e complessità del paziente). D’altra parte in assenza di un trial di questo tipo è difficile stimare gli effettivi rischi di un approccio “invasivo”: sappiamo che in generale la RSI è un intervento sicuro e gravato da alti tassi di successo se effettuata da personale esperto, e per quanto riguarda la ventilazione i rischi relativi ad un breve periodo di ventilazione positiva (si parla di ventilare questi pazienti non più di 24 ore, spesso molto meno) sono estremamente bassi. Questo per dire che è una situazione in cui è in effetti è molto difficile fare ragionamenti scientifici “seri” perché ci mancano dei dati reali sui rischi delle opzioni tra cui scegliamo. Questo vale in parte anche sull’estensione della pericolosità a classi di farmaci diversi dai triciclici, anche se, almeno per alcuni degli atipici, penso che si possa con tranquillità dire che il rischio effettivamente c’è (penso per esempio alla clozapina).
      Tuttavia non concordo sul fatto che il trattamento ultimo dello stato di male epilettico sarebbe “comunque” l’induzione e l’intubazione del paziente: l’induzione di un paziente in stato di male fino al raggiungimento di un’adeguata burst suppression richiede dei dosaggi di propofol ( o di barbiturico o di benzodiazepina) molto più elevati rispetto a quelli necessari per la sola RSI di un paziente “pulito”, con tutte le conseguenze emodinamiche che ci si può aspettare. Peraltro nemmeno l’induzione garantisce l’interruzione dello stato di male, tant’è vero che a volte bisogna arrivare a triplici terapie oppure a volte proprio non si riesce ad interrompere del tutto l’attività comiziale.
      Per concludere sposo il tuo messaggio finale: nella decisione se Anexate si o no deve essere sicuramente preso in considerazione il rischio dell’alternativa (penso per esempio a pazienti con indicatori di intubazione difficile…)

  5. dottorC

    Sono daccordo che in linea di massima l’utilizzo del flumazenil debba essere oculato anche se casi di covulsioni dopo la terapia siano rari. In questo caso specifico, dato che conoscevate bene il paziente, ed era in terapia con quiei farmaci si poteva forse “rischiare” 1 fiala di anexate ed evitargli l’intubazione. Detto questo la condotta che avete avuto è stata ineccepibile.Bravi.

  6. arianna

    L’effetto del fumazenil e’ solitamente temporaneo se l’assunzione bdz è importante. Dunque io credo che se il tentativo di somministrazione di qs farmaco viene fatto per evitare un’intubazione che può far paura o su cui non si è sicuri di procedere, è necessario porre attenzione e mettere in preventivo che dopo pochi minuti di apparente miglioramento, il paziente potrebbe tornare ad essere come prima. E dunque senza risolvere il problema iot. Sicuramente piuttosto di avventurarsi in situazioni che poi non si riescono a gestire o procurare danni da intubazione, sono d’accordo che sia meglio astenersi. Forse però , a mio modesto avviso, è meglio un presidio sovraglottico temporaneo piuttosto che un ambu per il trasporto. Se proprio non si ha a disposizione una maschera laringea o simili, meglio optare per un pallone va e vieni (se in dotazione) che ti permette di ventilare con una pressione adeguata. Personalmente non ho mai visto convulsioni da anexate .

  7. Stilicho

    Spesso arrivano in ps pazienti anziani soporosi (ma che saturano bene) provenienti da case di riposo. A volte basta una fiala di flumazenil (o sull’ambulanza o in ps) che prontamente si risvegliano. Il problema e’ che spesso questi pazienti, nelle strutture, vengono sedati in eccesso perché agitati senza che di ciò vi sia traccia nelle purtroppo scarne se non assenti notizie cliniche fornite. Ora e’ vero che, sapendo a priori che i nostro pz ha assunto BDZ in accesso, in caso di normalità dei parametri, probabilmente ci asterremmo dal fare l’antagonista, limitandoci ad osservarlo. Tuttavia spesso noi non lo sappiamo e l’antagonista ci consente di fare una diagnosi, prima di addentrarci in una miriade di accertamenti che poi non portano a nulla. E’ vero altresì che spiazzare le BDZ potrebbe poi sì indurre crisi epilettiche (pz vasculopatici cerebrali, anche solo per età), ma anche risvegliare troppo il paziente (che magari era stato sedato a nostra insaputa) inducendo agitazione (anche questa problematica in ps per tutto ciò che comporta). Il problema, come sempre succede, sta nella anamnesi che molto spesso è di difficilissima raccolta (stranamente anche nei pz istituzionalizzati).
    Quanto al flumazenil, e’ vero che ha emivita breve rispetto ai farmaci che antagonizza, ma può essere messo in infusione continua.
    Cordialmente

Lascia un commento

This site is protected by reCAPTCHA and the Google Privacy Policy and Terms of Service apply.