11
Giu
2014
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Fagli un ‘Puntino’!

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È da quando Carlo mi ha coinvolto nella grande avventura EMpills che ho in mente, per svariati motivi, la stesura di un post sull’utilizzo della soluzione salina ipertonica (HSS) associata ad alte dosi di furosemide nel trattamento dello scompenso cardiaco congestizio: perché funziona, perché non ha praticamente effetti collaterali, perché è in grado di stabilizzare rapidamente un paziente anche in OBI, perché è in grado di ridurre mortalità ed ospedalizzazione. Essendo coinvolto in prima persona (pur avendo avuto un ruolo marginale negli studi) ho sempre pensato ad un possibile conflitto di interesse o “BIAS” nel presentare qualcosa a cui si è contribuito.

Credo che i tempi siano maturi per poterne tranquillamente parlare in un blog di medicina d’urgenza per due ragioni equamente valide a mio modesto avviso.

La prima è la pubblicazione questo Maggio di nuovi studi sulla soluzione salina ipetonica nello scompenso cardiaco:

– ben due metanalisi, Gandhi et al. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24679680), Roberto De Vecchis et al (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24682291),

– lo studio di Okuhara (http://www.onlinejcf.com/article/S1071-9164(14)00015-3/abstract) in cui l’associazione di basse dosi di furosemide (40 mg bis in die) all’infusione continua di 500 cc di cloruro di sodio 1,7% è caratterizzata da una maggiore diuresi ed un migliore assetto ormonale (in particolare livelli di BNP nettamente più bassi) rispetto al gruppo di controllo in cui venivano infusi 500 cc di glucosio al 5%.

La seconda ragione, non meno importante, è stata una frase pronunciata dalla mia mitica infermiera Marilù alcuni giorni addietro ovvero: “Doc, Io ciu rissi, se lo vuoi fare urinare, fai come fa il dott. Cardillo: 100 di fisiologica, 2 fiale di sodio e 125 di lasix. Vanno tutti troppo belli!”. Questa frase per me è assolutamente meglio di qualsiasi evidenza scientifica, perché è l’infermiere che sa se lavori bene o male e se una terapia funziona oppure no.

Dopo un po’ di storia e qualche cenno di fisiopatologia, analizzeremo in questa sede la metanalisi di Sumeet Gandhi.

SOLUZIONE SALINA IPERTONICA E SCOMPENSO CARDIACO

La leggenda vuole che l’idea sia nata più di 25 anni fa dall’esigenza di riuscire a superare la diuretico resistenza dei pazienti con scompenso cardiaco durante una discussione tra il prof. Salvatore Paterna ed il prof. Pietro Di Pasquale (grandi amici, medici, pionieri e palermitani doc) mentre mangiavano allegramente un panino sulle sponde del lago di Ginevra e che il protocollo fosse poi stato annotato sulla carta del pane stesso.

Nei primi studi, in singolo cieco, veniva disegnato un puntino sulla diaria ogni qual volta veniva applicato il protocollo. Dal disegnare quel puntino sulla diaria a frasi celebri come “fagli un puntino”, “fagli mezzo-puntino” o “l’ho puntinato per benino” il passo fu molto breve.

Poco è cambiato dal protocollo originale del “puntino”TM che prevedeva una soluzione fisiologica da 100cc al quale si aggiungevano da 20 a 80 mEq di sodio cloruro (a seconda della natremia di partenza del paziente) ed uno o due fialoidi da 250 mg di furosemide. La soluzione finale aveva un volume oscillante tra i 135 ed i 200 ml e veniva infusa rapidamente, in un tempo massimo di 20 minuti. Con l’andare del tempo il dosaggio di furosemide è stato poi rimodulato e dosaggi molto più bassi (fino a 40 mg) o molto più alti (fino a 1000 mg in bolo) sono stati usati con successo a seconda delle necessità. Chi ha dimestichezza con utilizzo del “puntino”TMsa della reale efficacia della terapia e della particolare diuresi sia per quantità (sono testimone di diuresi record superiori ai 10 litri/die) che per qualità, tipico l’aspetto ad acqua di rocca.

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Questi effetti potrebbero essere legati in parte agli effetti osmotici acuti della soluzione salina con più rapida mobilizzazione dei fluidi extra-vascolari verso la circolazione centrale e renale in parte agli effetti intra-tubulari del “carico” di sodio che può superare la ritenzione di sodio e ridurre quel maledetto fenomeno del “braking” diuretico attraverso cui i fluidi sfuggiti al riassorbimento del tratto ascendente dell’ansa di Henle vengono ricatturati più a valle (LW Stevenson http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1136687).

LW Stevenson in un celebre editoriale di JACC, appena citato, rimarcava come questo approccio controintuitivo sottolinei la necessità di una migliore comprensione di tutti quei fattori che regolano l’escrezione di sodio ed acqua nello scompenso cardiaco cronico.

Per chi volesse approfondire la fisiopatologia consiglio:

Ma perché la necessità della soluzione saline ipertonica nello scompenso cardiaco?

Perché la diuretico resistenza, definita come una riduzione della risposta natriuretica che richiede dosaggi incrementali di diuretico o combinazione di diuretici, spesso risulta in un peggioramento della funzione renale. Un aumento della creatininemia di 0.3 mg/dl o del 25% durante trattamento diuretico è osservato in circa il 20% dei pazienti ospedalizzati per scompenso cardiaco. Lo sviluppo di una vera e propria sindrome cardiorenale limiterà, nonostante chiari ed evidenti segni clinici o ecografici di congestione, il prosieguo della terapia diuretica e dell’unloading. Da ciò deriverà la dimissione del paziente in una condizione di congestione persistente (clinica, sub-clinica o emodinamica) con conseguente rapida ri-ospedalizzazione.

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Veniamo alla metanalisi di Gandhi.

Caratteristiche degli studi

Tutti gli studi compresi nella metanalisi, che valutano pazienti con riacutizzazione di scompenso cardiaco cronico in stadio avanzato, sono randomizzati ma non tutti in doppio cieco, in quanto gli investigatori non sono ciechi alla terapia.

L’età media dei pazienti oscilla tra i 70 ed i 75 anni, eccettuati gli studi di Tuttolomondo et al. (http://www.seminarsinnephrology.org/article/S0270-9295(11)00135-5/abstracte di Issa et al. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22243938 in cui è più bassa (rispettivamente 64 e 53). La creatininemia media oscilla da un minimo di 1.1 mg/dl nello studio di Tuttolomondo ad un massimo di 1.78 mg/dl nello studio di Engelmeier (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109712609590). Gli studi hanno essenzialmente valutano pazienti con scompenso cardiaco a frazione d’eiezione ridotta come si evince dalla FE media che si aggira intorno al 35%. Uno dei criteri di inclusione di alcuni studi è stata la mancata risposta nelle due settimane antecedenti al ricovero all’incremento della posologia orale della furosemide a 250-500 mg/die. Il dosaggio di furosemide è alquanto variabile oscillando da un minimo di 40 mg bis in die dello studio di Okuhara (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24462960) ad un granmo bis in die degli studi di Licata, Paterna, Parrinello e Tuttolomondo. Dai “classici puntini” da 150 cc di soluzione salina ipertonica all’1.4-2.4-3.5-4.6% degli studi palermitani, scelti in base alla natremia di partenza del paziente, si passa ad una infusione continua di 500 cc di soluzione salina 1.7% dello studio di Okuhara ed ai 100 cc di soluzione salina 7.5% dello studio brasiliano di Issa.

Outcome

  • Perdita di Peso

Nel gruppo HSS la perdita di peso media fu di 9.78 Kg versus 7.74 kg del gruppo di controllo (p<0.0002).

  • Funzionalità Renale

Le modifiche della funzionalità renale sono state valutate in 8 studi randomizzati in cui 1317 pazienti trattati con HSS sono stati confrontati con 1334 controlli. Il gruppo HSS mostrò una riduzione media della creatininemia di 0.20 mg/dl versus un incremento di 0.30 mg/dl del gruppo controllo (p <0.00001).

  • Durata dell’Ospedalizzazione

L’utilizzo di HSS in aggiunta alla terapia standard riduceva la durata dell’ospedalizzazione di circa 3 giorni.

  • Ospedalizzazione per Scompenso Cardiaco

La riammissione ospedaliera per scompenso cardiaco fu osservata in 188/1012 pazienti trattati con HSS versus 372/1020 dei controlli raggiungendo un RR di 0.50. La sottrazione all’analisi dei dati provenienti dallo studio di Licata et al (http://www.ahjonline.com/article/S0002-8703(02)94902-1/abstracte dello studio di Paterna (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S1388-9842(00)00094-5/abstract;jsessionid=FF3D29DD37659EF00925BA47ADADA760.f01t02) conducevano ad un RR rispettivamente di 0.13 e 0.12.

  • Mortalità

Cinque trial randomizzati, per un totale di 1032 soggetti trattati e 1032 controlli, hanno valutato la mortalità per tutte le cause. La mortalità per tutte le cause fu osservata in 151 pazienti trattati con HSS versus 277 pazienti di controllo con un RR di 0.56 (95% CI 0.41–0.76, p = 0.0003, I2= 43%).

DISCUSSIONE E COMMENTI PERSONALI

Riassumendo possiamo dire che i dati a disposizione in letteratura sono abbastanza chiari e supportano l’utilizzo della soluzione salina ipertonica nei pazienti con scompenso cardiaco sia perché in grado di produrre maggiore diuresi e perdita di peso sia perché in grado di ridurre i tempi di ospedalizzazione senza gravare su funzione renale, ri-ospedalizzazione e mortalità.

Questa metanalisi, pur confermando i dati dei singoli studi e rimanendo in linea con la mia esperienza con il “puntino”TM, da internista prima e da urgentista poi, non ha però il potere di mettere un punto definitivo sulla diatriba soluzione salina ipertonica e scompenso cardiaco o sodio e scompenso cardiaco per una serie di punti critici.

· Le diverse tonicità delle soluzioni infuse e le diverse dosi di furosemide, pur non essendo considerabile come vero e proprio BIAS, rendono il campione studiato meno omogeneo di quello che ci si augurerebbe.

· Il follow-up dei pazienti nei vari studi varia da un mese ad un anno, rendendo difficile una chiara analisi della riospedalizzazione e della mortalità a medio e lungo-termine.

· Il gruppo puntino nella maggior parte degli studi praticava dieta normosodica nel follow-up a differenza del gruppo controllo che praticava dieta iposodica.

· La maggior parte dei dati sono forniti da autori provenienti essenzialmente da un singolo centro di studio (Medicina Interna del Policlinico Paolo Giaccone di Palermo e Cardiologia Paolo Borsellino dell’Ospedale Ingrassia di Palermo).

La mia personale opinione (per quello che può valere) che origina da una esperienza di quasi dieci anni, è che questa “non-più-tanto-nuova” terapia, seppur non universalmente riconosciuta, sia sicura ed efficace in assenza di significativi effetti collaterali (rare sia le ipokalemie che le ipernatramie ma all’ordine del giorno le alcalosi metaboliche). Ovviamente non è la panacea dello scompenso cardiaco ed esistono pazienti refrattari a tale terapia, solitamente però quello che si verifica è una sorta di “loop infinito” in cui la creatinina rimane stabile, o in leggero aumento, ed il bilancio idrico è pari a zero (tanto entra-tanto esce).

In attesa dei vostri commenti vi lascio ad un reale caso clinico di scompenso cardiaco.

httpvh://www.youtube.com/watch?v=XymsK3LHarY

 The cardiorenal syndromes are consuming an increasing proportion of attention and resources for the management of heart failure. As the lightening threat of sudden death lessens, the clouds darken with the limitations of current therapy to maintain freedom from congestion while preserving renal function.

Lynne Warner Stevenson JACC 2005

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34 Commenti

  1. Sergio

    Complimenti per la tua disamina …terapia innovativa per i pazienti con scompenso cardiaco avanzato refrattario classe III e IV; ma direi anche in fase acuta con pao accettabile .

    1. Mauro Cardillo

      Ciao Matteo, ti allego il protocollo degli studi palermitani :If sodium b125 mEq/L, given 150 cc IV 4.6% NaCl, if sodium 126–135 mEq/L, given 150 cc IV
      3.5% NaCl, if sodium N 135 mEq/L, given 150 cc IV 1.4%–2.4% NaCl. All patients supplemented with potassium chloride 20–40 mEq/L as necessary. Given twice daily.

      1. Mauro Cardillo

        Nella mia pratica solitamente utilizzo due fiale di sodio cloruro in 100cc di fisiologica a cui aggiungo da 60 a 500 mg di furosemide (il dosaggio dipende molto dalla terapia domiciliare del paziente, tendo a confermare o raddoppiare la dose praticata). Se il paziente ha iponatremia spiccata 124-126-128 aggiungo alla fisiologica da 100cc 3 fiale di sodio cloruro.

      2. Ciao Mauro ,complimenti per il post.Io volevo chiedere se posso fare la stessa cosa anche nello scompenso acuto con edema polmonare .grazie e complimenti per il blog

        1. Mauro Cardillo

          Ciao Massimo, la risposta non è lineare. Punto primo:La terapia principale dell EPA è la CPAP. Punto secondo: Non tutti i pazienti in EPA sono in sovraccarico di volume assoluto. Alcuni hanno semplicemente una redistribuzione dei liquidi verso il circolo polmonare dovuto ad un crollo rapido della funzione sistolica o un aumento del postcarico. Ovviamente ci sono pazienti che hanno il sovraccarico di volume.
          Alla luce di ciò, pur non sussistendo studi fatti in questo setting, posso dirti che quando ritengo che il pz in EPA possa beneficiare dell unloading utilizzo il Puntino con assoluta tranquillità ed efficacia.
          Per quanto riguarda la seconda domanda non conosco App in italiano

          1. Caro mauro ,lo so che la trrapia dellEPA è la CPAP ma noi in ambulanza non abbiamo la CPAP , possiamo al massimo utilizzare un va e vieni . Comunque grazie per il consiglio e ti ribadisco che ammiro molto la tua professionalità ciao a presto.

  2. Giuseppe

    Complimenti per la trattazione! Avrei una domanda che riguarda gli incrementi della sodiemia dopo il trattamento da te adottato. Che valori di delta Na+ sierico vengono osservati in media subito dopo il trattamento o in generale dopo le 24 h ? la domanda ovviamente è per via delle eventuali conseguenze neurologiche centrali che non sono state menzionate nemmeno negli studi in cui si usavano saline ben più ipertoniche.

    1. Mauro Cardillo

      Ciao Giuseppe, il Delta Na+ quotidiano nella mia esperienza oscilla tra i 3 ed i 6 mEq. L incremento della natremia è bilanciato da due fattori: gli edemi declivi e l abbondante natriuresi. Il paziente con scompenso cardiaco con severa iponatremia (120-118) ha solitamente imponenti edemi declivi a meno che l iponatremia non sia dovuta a fattori concomitanti come diuretici tiazidici o neoplasie.

      1. Mauro Cardillo

        Per quanto concerne il problema mielinolisi, come già saprai, il rischio reale si ha con incrementi >12 mEq die (almeno 18-20) in pazienti con natremie molto basse (rischio maggiore <115). Se analizzi le linee guida http://ndt.oxfordjournals.org/content/29/suppl_2/i1.full.pdf vedrai che nello loro serie dei 54 pz con mielinolisi il 100%aveva natremia inferiore a 120, ma l 85% aveva una natremia inferiore a 115. Il paziente delicato è quello con natremia <118 a mio avviso. Ma anche trattando con boli al 3%, nella mia esperienza che non vale Ebm, non ho mai assistito ad incrementi rapidi della natremia. L importante è non sottodosare il diuretico in modo tale che la natriuria sia irrisoria.

  3. Don Chisciotte

    Ne avevo sentito parlare ma non l’ho mai applicato. Come si fa a conservare l’effetto dell’ipertonica a domicilio?
    Ci sono studi sull’efficacia di tale terapia nella riduzione del ricorso alla CPAP o alla durata della stessa?
    Relazione con dati ecografici torace-cava-dinamica diaframmatica?
    Forse troppa carne a cuocere…
    Comunque molto interessante. Proverò sicuro.
    Grazie

    1. Mauro Cardillo

      Ciao don Chisciotte! Come conservare l’effetto dell’ipertonica a casa? Probabilmente ci sono due alternative che non si escludono a vicenda: il DH terapeutico (nel momento in cui il paz sta per decompensare, ci sono un sacco di segni ecografici precoci) e la dieta normosodica (o lievemente iposodica, se cerchi in letteratura trovi diverso materiale, anche nelle linee guida delle norme dietetiche AHA).
      Non conosco studi sulla CPAP e l ipertonica.
      Studi su VCI ed Ecotorace non ce ne sono, purtroppo e credo sia una grande pecca. Ci sono studi ecocardiografici come questi due che valutano rapporto E/e’ (indice indiretto della PCWP) ed il Dp/dt del ventricolo sinistro (un altro indice ecografico di funzione sistolica).
      http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22980301
      http://www.onlinejcf.com/article/S1071-9164(10)01191-7/abstract
      Se ti può interessare la mia valutazione del paziente con dispnea e nello specifico con scompenso cardiaco è imprescindibile da una valutazione integrata di VCI, ecotorace ed in ultima analisi ecocardiografica (non a caso messe in quest ordine).
      Molti pazienti con scompenso cardiaco, a cui inizio la terapia sulla base degli elettroliti dell Ega e della valutazione bedside ecografica, raggiungono il compenso emodinamico rivalutato ecograficamente in 10-12 h (scomparsa linee B o piccoli versamenti, normalizzazione della VCI per dimensioni e cinesi resporatoria), tanto che a fine turno vengono dimessi in situazione di sicurezza.

  4. Don Chisciotte

    D’accordo con i segni ecografici, faccio regolarmente anche io l’eco integrata nei pz con scompenso e secondo me è il miglior follow-up possibile, anche perché il BNP tendenzialmente cala meno rapidamente ed il cut-off negli scompensati cronici (soprattutto quelli che oscillano tra NYHA III e IV è già di per sé elevato).
    Il problema è che il DH terapeutico lo vedo difficile nelle nostre realtà ospedaliere, sulla dieta normosodica sarei d’accordo se non per il fatto che alcuni scompensati sono ipertesi per cui, almeno teoricamente, sarebbe probabilmente necessario integrare la dieta con un incremento della posologia dei vari ACE-i, BB etc, con effetti non trascurabili sulla funzione renale: che ne pensi?
    Altra domanda: ipertonica anche negli scompensi diastolici?

  5. Mauro Cardillo

    Purtroppo per quanto riguarda lo scompenso cardiaco ‘diastolico’ (io lo chiamerei differentemente sistolico, ci sono tutta una serie di studi in cui solo un indice di funzione sistolica è conservato ovvero la EF) o a frazione d eiezione preservata ( per rimanere in linea con ESC &co purtroppo non ci sono dati in letteratura specifici nè analisi di sottogruppi. Non esistono però presupposti fisiopatologici per il quale non dovrebbe funzionare e la mia esperienza (ti parlo di centinaia di casi) è molto favorevole. Nel caso clinico che ti ho mostrato quant’è la EF? 60-70%? Riesce a riassumere in un numero lo sfacelo di quel cuore?

  6. Mauro, grazie dell’interessante e stimolante post.
    Quando molti anni fa cominciai a lavorare in ospedale uno degli aiuti ricordo diceva” che senso ha dare acqua e sodio a un paziente scompensato a cui somministriamo diuretici..”, redarguendo chi insieme al la furosemide associava della semplice soluzione fisiologica allo 0,9%.
    Col tempo le idee sono un poco cambiate e si è fatta strada, almeno dalle mie parti, la cosiddetta teoria del”lava e asciuga” dove al diuretico veniva appunto associata una moderata infusione di soluzione fisiologica con l’intento di aiutare i pazienti che erano al tempo stesso asciutti e umidi. Teoria, devo dire le cui basi fisiopatologiche mi sono sempre sembrate un po’ nebulose, ma che nella pratica risultava piuttosto efficace.
    La teoria del “puntino” rappresenta un nuovo, almeno per me, passo in avanti, da tenere in considerazione, visti anche i dati di letteratura, nei pazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio refrattario.
    Infine una domanda, lo schema terapeutico proposto va somministrato una sola volta al giorno o può/deve essere ripetuto nei casi resistenti?
    Ancora grazie del post e di essere una colonna portante di questo blog.

  7. Mauro Cardillo

    Grande Capo… Beh grazie a te e delle dolci bugie… Credo che dopo l’ultimo post di Mattia non ce ne sia più per nessuno… Possiamo tirare i remi in barca! Inarrivabili sia tu che lui! Tornando allo scompenso… Neanch’io sono un fanatico dell’approccio idratazione e ‘spinta’, magari in altre situazioni ma proprio nello scompenso non ne vedo applicazioni reali… Mi è sempre sembrato un temporeggiare! Tornando al sodio… Nello scompenso cardiaco abbiamo ampiamente superato due tabù negli ultimi 30 anni… Ovvero ACEi e beta blocco… Si pensava in passato che bloccare l angiotensina o le amine in un paziente con scompenso cardiaco che manteneva il circolo per miracolo fosse un’eresia ed invece oggi è pratica quotidiana, magari troppo, dato che a volte si abusa con titolazioni frettolose o veri e propri sovradosaggi! Abbiamo un terzo tabù da superare… È il sodio! Ci riusciremo? Credo e spero di si…
    Per quanto riguarda lo schema, solitamente il trattamento prevede una somministrazione bis in die… Non ci sono dati che confermano nè smentiscono che la ripartizione della dose in 3-4-6 somministrazioni o l infusione continua, come nello studio di okuhara, sia più o meno efficace.
    Grazie davvero per il commento capo, spero di essere stato esaustivo e non prolisso.

  8. Marco Affronti

    Complimenti per la chiarezza e la trasparenza della tua breve trattazione e per l ‘onestà intellettuale
    Penso che per casi selezionati di scompenso cardiaco di classe terza o quarta resistente a terapia diuretica possa essere un rimedio efficace e con un ottimo rapporto cost-effective e tutto sommato abbastanza sicuro.
    Bravo Mauro !!!!

  9. Pingback : Tutti Pazzi per l'Infusione! - EM Pills

  10. Ciao Mauro ..ma..una fiala di quelle che utilizzi tu per fare il puntino…quante mEq di Nacl contiene..lo so è una domanda definirei stupida ,ma serve per dirimere i miei dubbi..grazie ancora di tutto.

  11. Ciao Massimo, allora le ‘fialette’ di NaCl più diffuse sono quelle da 20 mEq. Calcola che in una Sodio Cloruro da 100 mEq ci sono 15 mEq di NaCl. L’aggiunta di una o due fiale da 20 mEq praticamente raddoppia o triplica la concentrazione di sodio (il calcolo è difficile fa effettuare con precisione perché aggiungendo la furosemide diluisci un po’ il campione).

    1. Ciao Mauro scusa l ‘ insistenza ma … Avresti qualche link dove trovare dei trucchetti utilizzari in medicina d’ urgenza?Ringraziandoti per la disponibilita’ti saluto con affetto

  12. luigi

    nell’ultimo congresso sett. 2016 organizzato dalla dott. Aspromonte, tenuto in Roma alla tribuna Monte Mario dello stadio Olimpico, si e’parlato del suddetto approccio relativamente al problema ” scompenso cardiaco- diuretico resistenza. ” . grazie per il bellissimo e stimolante articolo

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