Fagli un ‘Puntino’!

È da quando Carlo mi ha coinvolto nella grande avventura EMpills che ho in mente, per svariati motivi, la stesura di un post sull’utilizzo della soluzione salina ipertonica (HSS) associata ad alte dosi di furosemide nel trattamento dello scompenso cardiaco congestizio: perché funziona, perché non ha praticamente effetti collaterali, perché è in grado di stabilizzare rapidamente un paziente anche in OBI, perché è in grado di ridurre mortalità ed ospedalizzazione. Essendo coinvolto in prima persona (pur avendo avuto un ruolo marginale negli studi) ho sempre pensato ad un possibile conflitto di interesse o “BIAS” nel presentare qualcosa a cui si è contribuito.

Credo che i tempi siano maturi per poterne tranquillamente parlare in un blog di medicina d’urgenza per due ragioni equamente valide a mio modesto avviso.

La prima è la pubblicazione questo Maggio di nuovi studi sulla soluzione salina ipetonica nello scompenso cardiaco:

– ben due metanalisi, Gandhi et al. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24679680), Roberto De Vecchis et al (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24682291),

– lo studio di Okuhara (http://www.onlinejcf.com/article/S1071-9164(14)00015-3/abstract) in cui l’associazione di basse dosi di furosemide (40 mg bis in die) all’infusione continua di 500 cc di cloruro di sodio 1,7% è caratterizzata da una maggiore diuresi ed un migliore assetto ormonale (in particolare livelli di BNP nettamente più bassi) rispetto al gruppo di controllo in cui venivano infusi 500 cc di glucosio al 5%.

La seconda ragione, non meno importante, è stata una frase pronunciata dalla mia mitica infermiera Marilù alcuni giorni addietro ovvero: “Doc, Io ciu rissi, se lo vuoi fare urinare, fai come fa il dott. Cardillo: 100 di fisiologica, 2 fiale di sodio e 125 di lasix. Vanno tutti troppo belli!”. Questa frase per me è assolutamente meglio di qualsiasi evidenza scientifica, perché è l’infermiere che sa se lavori bene o male e se una terapia funziona oppure no.

Dopo un po’ di storia e qualche cenno di fisiopatologia, analizzeremo in questa sede la metanalisi di Sumeet Gandhi.

SOLUZIONE SALINA IPERTONICA E SCOMPENSO CARDIACO

La leggenda vuole che l’idea sia nata più di 25 anni fa dall’esigenza di riuscire a superare la diuretico resistenza dei pazienti con scompenso cardiaco durante una discussione tra il prof. Salvatore Paterna ed il prof. Pietro Di Pasquale (grandi amici, medici, pionieri e palermitani doc) mentre mangiavano allegramente un panino sulle sponde del lago di Ginevra e che il protocollo fosse poi stato annotato sulla carta del pane stesso.

Nei primi studi, in singolo cieco, veniva disegnato un puntino sulla diaria ogni qual volta veniva applicato il protocollo. Dal disegnare quel puntino sulla diaria a frasi celebri come “fagli un puntino”, “fagli mezzo-puntino” o “l’ho puntinato per benino” il passo fu molto breve.

Poco è cambiato dal protocollo originale del “puntino”^TM che prevedeva una soluzione fisiologica da 100cc al quale si aggiungevano da 20 a 80 mEq di sodio cloruro (a seconda della natremia di partenza del paziente) ed uno o due fialoidi da 250 mg di furosemide. La soluzione finale aveva un volume oscillante tra i 135 ed i 200 ml e veniva infusa rapidamente, in un tempo massimo di 20 minuti. Con l’andare del tempo il dosaggio di furosemide è stato poi rimodulato e dosaggi molto più bassi (fino a 40 mg) o molto più alti (fino a 1000 mg in bolo) sono stati usati con successo a seconda delle necessità. Chi ha dimestichezza con utilizzo del “puntino”TMsa della reale efficacia della terapia e della particolare diuresi sia per quantità (sono testimone di diuresi record superiori ai 10 litri/die) che per qualità, tipico l’aspetto ad acqua di rocca.

Questi effetti potrebbero essere legati in parte agli effetti osmotici acuti della soluzione salina con più rapida mobilizzazione dei fluidi extra-vascolari verso la circolazione centrale e renale in parte agli effetti intra-tubulari del “carico” di sodio che può superare la ritenzione di sodio e ridurre quel maledetto fenomeno del “braking” diuretico attraverso cui i fluidi sfuggiti al riassorbimento del tratto ascendente dell’ansa di Henle vengono ricatturati più a valle (LW Stevenson ^{http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1136687).}

LW Stevenson in un celebre editoriale di JACC, appena citato, rimarcava come questo approccio controintuitivo sottolinei la necessità di una migliore comprensione di tutti quei fattori che regolano l’escrezione di sodio ed acqua nello scompenso cardiaco cronico.

Per chi volesse approfondire la fisiopatologia consiglio:

•  ^{http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17392613}
• ^{http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17541312}

Ma perché la necessità della soluzione saline ipertonica nello scompenso cardiaco?

Perché la diuretico resistenza, definita come una riduzione della risposta natriuretica che richiede dosaggi incrementali di diuretico o combinazione di diuretici, spesso risulta in un peggioramento della funzione renale. Un aumento della creatininemia di 0.3 mg/dl o del 25% durante trattamento diuretico è osservato in circa il 20% dei pazienti ospedalizzati per scompenso cardiaco. Lo sviluppo di una vera e propria sindrome cardiorenale limiterà, nonostante chiari ed evidenti segni clinici o ecografici di congestione, il prosieguo della terapia diuretica e dell’unloading. Da ciò deriverà la dimissione del paziente in una condizione di congestione persistente (clinica, sub-clinica o emodinamica) con conseguente rapida ri-ospedalizzazione.

Veniamo alla metanalisi di Gandhi.

Caratteristiche degli studi

Tutti gli studi compresi nella metanalisi, che valutano pazienti con riacutizzazione di scompenso cardiaco cronico in stadio avanzato, sono randomizzati ma non tutti in doppio cieco, in quanto gli investigatori non sono ciechi alla terapia.

L’età media dei pazienti oscilla tra i 70 ed i 75 anni, eccettuati gli studi di Tuttolomondo et al. (^{http://www.seminarsinnephrology.org/article/S0270-9295(11)00135-5/abstract)} e di Issa et al. ^{(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22243938)}  in cui è più bassa (rispettivamente 64 e 53). La creatininemia media oscilla da un minimo di 1.1 mg/dl nello studio di Tuttolomondo ad un massimo di 1.78 mg/dl nello studio di Engelmeier (^{http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109712609590).} Gli studi hanno essenzialmente valutano pazienti con scompenso cardiaco a frazione d’eiezione ridotta come si evince dalla FE media che si aggira intorno al 35%. Uno dei criteri di inclusione di alcuni studi è stata la mancata risposta nelle due settimane antecedenti al ricovero all’incremento della posologia orale della furosemide a 250-500 mg/die. Il dosaggio di furosemide è alquanto variabile oscillando da un minimo di 40 mg bis in die dello studio di Okuhara (^{http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24462960)} ad un granmo bis in die degli studi di Licata, Paterna, Parrinello e Tuttolomondo. Dai “classici puntini” da 150 cc di soluzione salina ipertonica all’1.4-2.4-3.5-4.6% degli studi palermitani, scelti in base alla natremia di partenza del paziente, si passa ad una infusione continua di 500 cc di soluzione salina 1.7% dello studio di Okuhara ed ai 100 cc di soluzione salina 7.5% dello studio brasiliano di Issa.

Outcome

• Perdita di Peso

Nel gruppo HSS la perdita di peso media fu di 9.78 Kg versus 7.74 kg del gruppo di controllo (p<0.0002).

• Funzionalità Renale

Le modifiche della funzionalità renale sono state valutate in 8 studi randomizzati in cui 1317 pazienti trattati con HSS sono stati confrontati con 1334 controlli. Il gruppo HSS mostrò una riduzione media della creatininemia di 0.20 mg/dl versus un incremento di 0.30 mg/dl del gruppo controllo (p <0.00001).

• Durata dell’Ospedalizzazione

L’utilizzo di HSS in aggiunta alla terapia standard riduceva la durata dell’ospedalizzazione di circa 3 giorni.

• Ospedalizzazione per Scompenso Cardiaco

La riammissione ospedaliera per scompenso cardiaco fu osservata in 188/1012 pazienti trattati con HSS versus 372/1020 dei controlli raggiungendo un RR di 0.50. La sottrazione all’analisi dei dati provenienti dallo studio di Licata et al (^{http://www.ahjonline.com/article/S0002-8703(02)94902-1/abstract)} e dello studio di Paterna ^{(http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S1388-9842(00)00094-5/abstract;jsessionid=FF3D29DD37659EF00925BA47ADADA760.f01t02)} conducevano ad un RR rispettivamente di 0.13 e 0.12.

• Mortalità

Cinque trial randomizzati, per un totale di 1032 soggetti trattati e 1032 controlli, hanno valutato la mortalità per tutte le cause. La mortalità per tutte le cause fu osservata in 151 pazienti trattati con HSS versus 277 pazienti di controllo con un RR di 0.56 (95% CI 0.41–0.76, p = 0.0003, I2= 43%).

DISCUSSIONE E COMMENTI PERSONALI

Riassumendo possiamo dire che i dati a disposizione in letteratura sono abbastanza chiari e supportano l’utilizzo della soluzione salina ipertonica nei pazienti con scompenso cardiaco sia perché in grado di produrre maggiore diuresi e perdita di peso sia perché in grado di ridurre i tempi di ospedalizzazione senza gravare su funzione renale, ri-ospedalizzazione e mortalità.

Questa metanalisi, pur confermando i dati dei singoli studi e rimanendo in linea con la mia esperienza con il “puntino”TM, da internista prima e da urgentista poi, non ha però il potere di mettere un punto definitivo sulla diatriba soluzione salina ipertonica e scompenso cardiaco o sodio e scompenso cardiaco per una serie di punti critici.

· Le diverse tonicità delle soluzioni infuse e le diverse dosi di furosemide, pur non essendo considerabile come vero e proprio BIAS, rendono il campione studiato meno omogeneo di quello che ci si augurerebbe.

· Il follow-up dei pazienti nei vari studi varia da un mese ad un anno, rendendo difficile una chiara analisi della riospedalizzazione e della mortalità a medio e lungo-termine.

· Il gruppo puntino nella maggior parte degli studi praticava dieta normosodica nel follow-up a differenza del gruppo controllo che praticava dieta iposodica.

· La maggior parte dei dati sono forniti da autori provenienti essenzialmente da un singolo centro di studio (Medicina Interna del Policlinico Paolo Giaccone di Palermo e Cardiologia Paolo Borsellino dell’Ospedale Ingrassia di Palermo).

La mia personale opinione (per quello che può valere) che origina da una esperienza di quasi dieci anni, è che questa “non-più-tanto-nuova” terapia, seppur non universalmente riconosciuta, sia sicura ed efficace in assenza di significativi effetti collaterali (rare sia le ipokalemie che le ipernatramie ma all’ordine del giorno le alcalosi metaboliche). Ovviamente non è la panacea dello scompenso cardiaco ed esistono pazienti refrattari a tale terapia, solitamente però quello che si verifica è una sorta di “loop infinito” in cui la creatinina rimane stabile, o in leggero aumento, ed il bilancio idrico è pari a zero (tanto entra-tanto esce).

In attesa dei vostri commenti vi lascio ad un reale caso clinico di scompenso cardiaco.

httpvh://www.youtube.com/watch?v=XymsK3LHarY

 The cardiorenal syndromes are consuming an increasing proportion of attention and resources for the management of heart failure. As the lightening threat of sudden death lessens, the clouds darken with the limitations of current therapy to maintain freedom from congestion while preserving renal function.

Lynne Warner Stevenson JACC 2005