19
Lug
2017
16
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Ho preso 50 compresse di Eliquis!

Mattina in area rossa

Arriva un ambulanza del 118 trasportando Amelia, una paziente nota per ripetuti passaggi a causa di una importante sindrome depressiva.

Ha circa 80 anni e una lunga storia di fibrillazione atriale in trattamento profilattico per il tromboembolismo con con apixaban 5 mg due volte al dì.

Il medico che l’accompagna mi informa: ” Sembra abbia preso una cinquantina di compresse di Eliquis da 5 mg circa mez’ora fa. Abbiamo trovato i blister vuoti. La storia sembra attendibile…”

ambulanza_disegno

Amelia è lucida e conferma ” Volevo morire, così ho preso tutte le pastiglie di Eliquis..” Solo quelle?” La incalzo, “si solo quelle”

I parametri vitali sono stabili, nessun segno di sanguinamento. L’esame obiettivo, compreso quello neurologico, non significativo.

Non c’è tempo da perdere. Eseguiamo la gastrolusi e somministramio carbone attivato e catartico.

Facciamo ovviamente anche l’ elettrocardiogramma e gli ematici comprendenti il dosaggio di Apixaban – attività anti fattore Xa, che il nostro laboratorio esegue in urgenza.

Già perché qualcosa sembra non tornare.

E’ vero che nella gastrolusi abbiamo trovati residui di quelle che potrebbero essere le compresse di apixaban, ma possibile che la paziente non abbia avuto nessuna conseguenza?

Magari non le ha prese o ne ha prese solo una minima quantità.

Di lì a poco il laboratorio fuga i nostri dubbi.

L’attivita anti Xa è 40 volte il limite normale. Anche la figlia della paziente conferma che Amelia ha assunto l’apixaban e in quella dose.

Cosa fare?

Dobbiamo trattare con fattori della coagulazione o plasma, anche in assenza di segni di sanguinamento o solo monitorare.

Ho provato a dare uno sguardo alla letteratura. Vediamo cosa ho trovato.

 

Terapia revertiva

E’ stato recentemente pubblicato su Semin Respir Crit Care Med una revisione dal titolo : Reversal of Direct Oral Anticoagulants: Current Status and Future Directions.

Questo quello che viene suggerito per gestire un sanguinamento in corso di terapia con i NAO o DOAC

Quando un sanguinamento avviene avviene è importante valutarne la severità

  • minore
  • moderato-severo
  • severo-minaccioso per la vita

e la sede

  • critica
  • non critica

 


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Sanguinamento lieve

Sanguinamenti di entità lieve come ad esempio un’epistassi, possono essere trattati con l’uso di misure locali.

In questi casi può essere però necessario ritardare o temporaneamente interrompere la terapia con DOAC.

Sempre bisogna confrontare il rischio emorragico con quello trombotico.

 

Sanguinamento moderato-severo

In questa categoria di pazienti, la terapia di supporto è il cardine del trattamento.

A causa della breve emivita dei DOAC, la maggior parte dei sanguinamenti cessano entro 12 ore, a patto che la funzione renale non sia severamente compromessa.

I DOAC, così come gli antiaggreganti a lunga durata d’azione come clopidogrel, ticagrelor, o prasugrel,  se possibile vanno sospesi.

E’ sempre necessario un controllo della funzione renale e la sede del sanguinamento identificata.

La terapia di supporto prevede la somministrazione di:

  • emazie
  • plasma fresco
  • piastrine ( se il paziente risulta trombocitopenico o in terapia antiaggregante long-acting).

 

I sanguinamenti che avvengono in cavità aperte, come quelle dell’apparato gastroenterico raramente sono fatali.

Più critiche quelle delle cavità chiuse come il pericardio o il retroperitoneo o che coinvolgono organi come l’occhio e la scatola cranica.

La compressione meccanica deve sempre essere applicata se possibile e la somministrazione di acido tranexamico presa in considerazione, come suggerito in questa revisione del 2013 pubblicata su  Thrombosis Journal

 

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La gastrolusi consigliata se l’assunzione del farmaco è avvenuta entro 2-4 ore – 6 ore nella revisione del Thrombosis Journal

Sanguinamento minaccioso per la vita

Qui entrano in gioco gli antidoti specifici, se disponibili e, in loro assenza, il complesso protrombinico (PCC).

 

Indicazioni alla terapia revertiva

Nella revisione di Weitz le indicazioni alla terapia revertiva non si limitano ai casi di sanguinamento minacciosi per la vita, come quello intracranico ma anche:


DOAC_reversal

  • Il sanguinamento in organi critici come  l’occhio, il pericardio, il retroperitoneo
  • Quello persistente nonostante le misure intraprese
  • Quando ci si aspetta che molto tempo passi prima della normalizzazione delle condizioni di emostasi
  • La necessita di un trattamento chirurgico che deve essere eseguito senza un ritardo di oltre 8 ore

 

Antidoti specifici

Ne vengono menzionati 3, solo uno per quanto mi è dato di sapere commercializzato in Italia: l’idarucizumab

DOAC_antidoti

 

L’Idarucizumab antagonizza l’azione del dabigatran, mentre Andaxanet quella degli inibittori del fattore Xa ( apixaban, edoxaban e rivaroxaban)

Il Cirapantag è attualmente in fase II di sperimentazione.

Non volendo assolutamente approfondire diciamo solo alcune parole per ognuno di essi

 

Idarucizumab

E’ un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato diretto verso il dabigatran.

l’Idaracizumab si lega al dabigatran e il suo metabolita attivo glucuronide ha una affinità di legame 350 volte superiore alla trombina.

La sua iniziale emivita è di 45 minuti e quella terminale 10 ore.

Il rapporto stechiometrico con il dabigatran è di 1 a 1 e questo complesso viene infine eliminato dal rene.

 

Indicazioni

Praxbind è un inattivatore specifico per dabigatran ed è indicato nei pazienti adulti trattati con Pradaxa (dabigatran etexilato) nei casi in cui si rendea necessaria l’inattivazione rapida dei suoi effetti anticoagulanti:

  • Negli interventi chirurgici di emergenza/nelle procedure urgenti
  • Nel sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato.

 

Posologia e sommnistrazione

In Italia l’antidoto è commercializzato con il nome di Praxbind

Nel fogletto illustrativo si legge:

Ogni mL di soluzione iniettabile/per infusione contiene 50 mg di idarucizumab. Ogni flaconcino contiene 2,5 g di idarucizumab in 50 mL.

La dose raccomandata di Praxbind è di 5 g (2 x 2,5 g/50 mL).

Non sono necessari aggiustamenti pososogici in caso di insufficienza renale, insuffcienza epatica o nell’anziano.

La somministrazione di una seconda dose di 5 g di Praxbind può essere presa in considerazione

  • in presenza di recidiva di sanguinamento clinicamente rilevante con tempi di coagulazione prolungati, o
    • se la potenziale ricomparsa del sanguinamento dovesse essere pericolosa per la vita e se si dovessero osservare tempi di coagulazione prolungati, o
    • se i pazienti dovessero avere necessità di un secondo intervento chirurgico di emergenza/una seconda procedura d’urgenza e presentare tempi di coagulazione prolungati.
  • I parametri di coagulazione considerati sono il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di trombina su plasma diluito (dTT) o il tempo di ecarina (ECT)

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Non è stata studiata una dose massima giornaliera.

Praxbind (2 x 2,5 g/50 mL) viene somministrato per via endovenosa, tramite due infusioni consecutive di 5-10 minuti ciascuna o tramite iniezione in bolo.

 

Ripresa della Terapia Antitrombotica

Il trattamento con Pradaxa (dabigatran etexilato) può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di Praxbind, se il paziente è clinicamente stabile e se è stata raggiunta un’emostasi adeguata.

Dopo la somministrazione di Praxbind, è possibile avviare un’altra terapia antitrombotica (ad es. eparina a basso peso molecolare) in qualsiasi momento, se il paziente è clinicamente stabile e se è stata raggiunta un’emostasi adeguata.

 

Intolleranza ereditaria al fruttosio

La dose raccomandata di Praxbind contiene 4 g di sorbitolo come eccipiente.

Nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, la somministrazione parenterale di sorbitolo è stata associata a segnalazioni di ipoglicemia, ipofosfatemia, acidosi metabolica, aumento dell’acido urico, insufficienza epatica acuta con degrado della funzione di escrezione e sintesi, e morte.

Pertanto, nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio il rischio del trattamento con Praxbind deve essere valutato rispetto al beneficio potenziale di un tale trattamento di emergenza.

 

Proteinuria transitoria

Praxbind causa proteinuria transitoria.

Questa non è indice di danno renale, ciò deve essere tenuto in considerazione nel caso di esame delle urine.

 

Contenuto di sodio

Il Praxibind  contiene 2,2 mmol (o 50 mg) di sodio per dose. Ciò deve essere tenuto presente dai pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio.

 

Interazioni

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con Praxbind e altri medicinali. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche e dell’elevata specificità del legame con dabigatran, si considera improbabile la comparsa di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali.

In particolare studi preclinici con idarucizumab non hanno evidenziato interazioni con

  • espansori del volume plasmatico.
  • concentrati dei fattori della coagulazione, quali i concentrati del complesso protrombinico (PCC, ad es. a 3 fattori e a 4 fattori), PCC attivati (aPCC) e fattore VIIa ricombinante.
  • altri anticoagulanti (ad es. inibitori della trombina diversi da dabigatran, inibitore del fattore Xa compresa l’eparina a basso peso molecolare, antagonisti della vitamina K, eparina).

 

Sovradosaggio

Non vi è esperienza clinica con sovradosaggi di Praxbind.

La dose singola più elevata di Praxbind studiata in soggetti sani è stata di 8 g.

 

Test coagulativi

Dabigatran prolunga il tempo di coagulazione misurato mediante i test di coagulazione quali il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), tempo di trombina (TT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tempo di ecarina (ECT), che offrono un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’anticoagulazione.

Un valore che rientra nell’intervallo di normalità dopo la somministrazione di idarucizumab indica che un paziente non è più scoagulato.

Un valore superiore all’intervallo di normalità può indicare la presenza di dabigatran attivo residuo o di altre condizioni cliniche, ad es., altri medicinali o coagulopatia da trasfusione.

 

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Andexanet
  • E’ una variante del fattore Xa ricombinante espresso nelle cellule ovariche dell’hamster cinese.
  • E’ quindi un inibitore competitivo in grado di revertire l’azione anticoagulante del fattore Xa di apixaban, edoxaban e rivaroxaban.
  • Ha anche un’azione revertiva nei confronti di alcune eparine tra quella non frazionata, aa basso peso molecolare e il fondaparinux agendo sulla trombina.
  • Non ancora in commercio

 

Ciparantag

Una piccola catione sintetico inizialmente studiato per antagonizzare gli effetti dell’eparina, ma che è in grado di legare anche enoxaparina, fondaparinux e i DOAC.

Al momento sono stati eseguiti solo studi di fase 2

 

Agenti revertivi non specifici

Diversi agenti ad attività emostatica sono stati usati nella terapia revertiva dei DOAC.

Questi comprendono

  • Complesso protrombinico a 3 e 4 fattori (PCC)
  • Complesso protrombinico attivato
  • Fattore VII ricombinante

PCC a 3 fattori, inizialmente utilizzato per reintegrare il fattore IX nei pazienti con emofilia B,  comprende i fattori II-IX e X

Il complesso protrombinico a 4 fattori, sviluppato per revertire il warfarin, contiene tutti i fattori vitamina K dipendenti ( II-VII-IX-X)

PCC  a IV fattori attivato e fattore VII ricombinante, studiati per trattare sanguinamento di pazienti con emofilia con inibitori, contengono il fattore VII in forma attivata-

Il razionale dell’uso dei fattori emostatici descritti è quello di immettere nel sangue una quantità sufficiente di fattore X attivato e trombina in grado di antagonizzare gli effetti inibitori dei DOAC

Non ci sono però studi clinici che supportino l’efficacia e la sicurezza del complesso protrombinico in pazienti in terapia con DOAC:

Le indicazioni derivano da studi in vitro [ 12 ] , su animali [34] e in volontari sani [ 56 ].

Per questi motivi il complesso protrombinico andrebbe usato solo in assenza di inibitori specifici e visti i suoi effetti protrombotici valutando sempre attentamente il rapporto rischio/beneficio.

Dosaggio

Le linee guida delle European Heart Rhythm Association consigliano di utilizzare i seguenti regimi posologici

  • Compresso protrombinico a 3 o 4 fattori: 50 IU/kg
  • Fattore VII ricombinante a 90 μg/kg
Prodotti commerciali disponibili

Senza la pretesa di essere esaustivo qui di seguito alcuni prodotti commerciali disponibili di complesso protrombinico

* contiene proteina C e S      ** contiene proteina C

 

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Tutto facile allora?  Beh non direi.
Ci sono certo alcune domande la cui risposta, almeno per me. non è cosi immediata.

 

Criteri di gravità del sanguinamento

Certamente alcuni casi come il sanguinamento intracranico e quello oculare sono abbastanza scontati.
Che dire però delle altre forme, quale il limite tra sanguinamento moderato-severo e minaccioso per la vita?

Non ci sono score veramente affidabili, almeno non ne conosco, né ne ho trovati su MDcalc a parte quelli specifici per l’emorragia gastrointestinale o il rischio emorragico nei pazienti con fibrillazione atriale..

Certo esiste lo shock index ma che, sebbene utilizzato nell’ambito dell’emorragia, trova maggiore riscontro nell’identificare lo shock ipovolemico nei pazienti con shock settico, sepsi o nel trauma.

Un aiuto ci può venire da uno studio pubblicato su Clin Invest Med nel 2007 Bleeding during critical illness: a prospective cohort study using a new measurement tool.

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I criteri non sono proprio sovrapponibili, ma lo schema ha il pregio di considerare, emoglobina, necessità trasfusionale, frequenza cardiaca e pressione sistolica.

 

Come interpretare i test emocoagulativi?

E’ stata recentemente pubblicata su Chest una revisione sistematica degli studi su questo argomento, cui vi rimando, Laboratory Assessment of the Anticoagulant Activity of Direct Oral Anticoagulants A Systematic Review.

Queste le conclusioni

  • un test ideale con garanzie di precisione e accuratezza per la misurazione di tutti i DOAC non è al momento disponibile
  • Per valutare l’azione del dabigatran viene consigliato il dilute TT   o l‘Ecarin clotting time
  • Per I DOAC anti X attivato gli inibitori Xa specifici
  • In assenza di questi possono essere utilizzati il TT e aPTT per il dabigatran e il PT-INR per gli inibitori del Xa
  • Sempre importante far riferimento al tempo di assunzione dell’ultima dose, alla funzione renale ed epatica e all’interazione con altri farmaci

 

Screening e dosaggio

Nella maggior parte dei pazienti non è necessario eseguire lo screening o il dosaggio dei DOAC.

Esistono alcune condizioni in cui risulta critico sapere se il paziente abbia assunto o meno questi farmaci come ad esempio nella valutazione preoperatoria per un intervento urgente.

Anche la determinazione del dosaggio può essere importante in alcune circostanze nell’ambito di un assorbimento incostante come dopo la chirurgia bariatrica o  a seguito di una clearance alterata nell’ambito di un’ insufficienza renale acuta.

 

Dabigatran

Le linee guida pubblicate dalla ISTH ( International Society on Thrombosis and Haemostasis) raccomandano l‘APTT per lo screening e il TT per la quantificazione come test di quantificazione.

Le linee guida CHEST, invece consigliano il TT e il ECT rispettivamente per lo screening e la quantificazione

Secondo gli autori della revisione l’APTT non è abbastanza sensibile per essere usato di routine sia nello screening che nella quantificazione.

In molti assays l’APTT risulta normale anche quando il dabigatran è assunto in dosi terapeutiche

Il Tempo di Trombina – TT  è più utile per lo screening perché la sua normalità può escludere la presenza di un inibitore diretto della trombina.

E’ invece troppo sensibile per la quantificazione, allungandosi anche per livelli non significativi di inibitore.

I test basati sul Tempo di Ecarina – ECT dimostrano una curva dose risposta più lineare suggerendo la sua utilità nei pazienti in range terapeutico, pur avendo limitazioni nella sensibilità quando il livello terapeutico si avvicina alle alte e alle basse dosi.

Il Dilute -TT è il test che mostra la migliore dose risposta. purtroppo la diffusione di questo test è ancora molto limitata [ 7 ]

Alla luce di questi dati per lo screening può essere utilizzato l’ aPTT avendone ben presente le limitazioni, non essendo in grade di discriminare se il livello del farmaco sia o meno in range terapeutico

 

aPTT

 

 

Inibitori fattore Xa

Le linee guida ISTH   consigliano come test di screening per apixaban e rivaroxaban il PT come test di quantificazione i test anti Xa.

Le linee guida Chest   sono contrari all’uso del PT come test di screening per il rivaroxaban, non danno indicazioni per test di screening per l’apixaban, mentre anch’esse sostengono i test anti Xa per la quantificazione.

Nessuna indicazione in queste linee guida per l’edoxaban.

Gli autori della revisione considerano l’attività anti Xa come test di riferimento per la quantificazione di tutti gli inibitori del Xa, anche se la correlazione tra il valore di questi test è più debole alle basse e alte concentrazioni.

E importante sottolineare comunque che se nessuna attività anti Xa viene rilevata dal test, si può escludere la presenza di importanti concentrazioni di un inibitore AntiXa

La disponibilità però di questi test, soprattutto in urgenza, è ancora piuttosto scarsa nel mondo.

Nei casi in cui questi test non siano disponibili, gli autori della revisione consigliano l’utilizzo del PT rispetto all’aPTT per rivaroxaban e edoxaban.

In questi casi il laboratorio deve però eseguire un’attenta calibrazione degli strumenti per fornire risultati il più possibile standardizzato.

 

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Come è andata a finire?

E’ stato sentito il centro antiveleni che ha concordato con l’atteggiamento tenuto e ha consigliato il monitoraggio clinico e di laboratorio.

La paziente non si è anemizzata e non ha avuto manifestazioni emorragiche ed e stata presa in cura dal servizio psichiatrico.

Non è stata sottoposto ad alcun trattamento di emergenza con emostatici di nessun tipo.

Una simile evoluzione clinica può stupirci, ma casi simili sono già stati descritti in letteratura.

La precocità dell’intervento in particolare della gastrolusi e la somministrazione del carbone attivato credo siano stati cruciali per l’evoluzione favorevole  di questo caso.

In situazioni come questa, senza dubbio è  fondamentale  avere dimestichezza con test di laboratorio disponibili presso la nostra struttura e soprattutto con gli antidoti, in modo  da evitare  di perdere tempo prezioso.

Rivedendo quanto scritto sorgono diverse domande come ad esempio la reale utilità dell’uso di piastrine nel sanguinamento nel paziente antiaggregato o l’impiego routinario dell’acido tranexamico.

Di questo e di altro mi auguro si parli nei commenti,

 

Per chi volesse approfondire

NOAC reversal on EMCRIT

Bleeding management
  • Measurement and reversal of the direct oral anticoagulants -. Blood review 2017
  • Management of Bleeding With Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Era of Speci c Reversal Agents – Circulation 2016
  • Monitoring and reversal of direct oral anticoagulants Come sempre in attesa delle vostre opinioni.-  Haematology 2015
Laboratorio
  • Practical Haemostasis – link
  • Use and interpretation of laboratory coagulation tests in patients who are receiving a new oral anticoagulant (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) Thrombosis Canada 2013
  • Direct Oral Anticoagulants (DOACs) in the Laboratory: 2015 Review. Thromb Res 2015
  • Clinical implication of monitoring rivaroxaban and apixaban by using anti-factor Xa assay in patients with non-valvular atrial fibrillation  – J Arrhythm 2016
  • Direct oral anticoagulant drug level testing in clinical practice: A single institution experience Thromb Res 2016
  • Testing Dilemmas for Direct Oral Anticoagulants While Waiting for FDA-Approved Assays, Labs Contend With Current Tests’ Flaws  AACC 2016
  • Point-of-Care Coagulation Tests Monitoring of Direct Oral Anticoagulants and Their Reversal Therapy: State of the Art – Sem Thromb Hemost 2017

 

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2 Commenti

  1. Imma Pirozzi

    Ciao Carlo, devo farti i miei complimenti per questo bellissimo post: interessante, preciso, esaustivo ed estremamente utile!grazie della tua precisione scientifica. Imma

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