Houston, abbiamo un problema: DAH!

“…quindi, se consideriamo le possibili diagnosi differenziali per questo paziente che è stato ricoverato ieri con insufficienza respiratoria ipossiemica, in considerazione del fatto che oggi hanno trovato sangue nel lavaggio bronco-alveolare, e con questi infiltrati diffusi alla CT, non possiamo dimenticarci anche la DAH ”..

Ed io…”certo, senza ombra di dubbio, come ho fatto a non pensare alla DAH!”

…mentre questo che vedete successivamente è quello che accadeva nel mio cervello….

Forse perché non sono proprio così ferrata sull’argomento, meglio un ripassino prima di inserirla nella mia lista di differenziali…

La DAH , DIFFUSE ALVEOLAR HEMORRHAGE, è definita dalla presenza di particolari sintomi quali emottisi, presenza di anemia e di infiltrati polmonari diffusi. Essa è dovuta alla presenza di sanguinamento intra-alveolare. È una sindrome rara, legata a cause immunologiche e non, che purtroppo presenta una mortalità elevata intra-ospedaliera, tra il 20 ed il 50 % in letteratura, con alcune categorie di pazienti in cui la mortalità arriva anche a toccare il 50-100% dei casi. [1-2]

I SINTOMI

I pazienti possono presentare :

-tosse con emottisi, che può svilupparsi acutamente in pochi giorni o lentamente in settimane (ma essente nel 30% all’esordio);

-febbre;

-dolore toracico;

-dispnea;

-insufficienza respiratoria ipossiemica;

Come sopra descritto, se consideriamo che in più di un terzo della popolazione non si ha emottisi, i restanti sintomi possono essere alquanto aspecifici nella maggior parte dei pazienti che ci troviamo a visitare tutti i giorni. Per cui la diagnosi può essere misconosciuta e “confusa”con polmoniti atipiche/TRALI o ARDS, (soprattutto in assenza di emottisi e riferendoci solo al quadro TC).

COME FARE DIAGNOSI

Ai sintomi sopra elencati vanno aggiunte:

-calo rapido dell’ematocrito/ emoglobina in associazione a peggioramento della funzione respiratoria

–RX: un articolo apparso su Current Problems in Diagnostic Radiology nel 2014 descrive i possibili imaging-pattern della DAH. [3 ]In questo articolo viene evidenziato come nel 20-50% dei casi in caso di emorragia acuta l’RX possa essere completamente normale all’inizio. Quando esso diventa diagnostico, le immagini dimostrano opacità focali o diffuse legate alla presenza di sanguinamento intra-alveolare, con maggiore evidenza nei campi centrali e alle basi, con risparmio dei seni costo-frenici.

–TC HR torace identifica con maggiore precisione il danno alveolare. In acuto si ha evidenza di opacità diffuse senza ispessimento dei setti interlobulari, che invece diventa evidente dopo circa 48 h dall’evento emorragico. Quando invece le emorragie sono ricorrenti, il pattern diventa più complesso e presenta una maggiore evidenza di fibrosi e distorsione parenchimale. [3] (i 3 pattern sono consecutivamente mostrati nelle immagini CT sottostanti)

-Alle prove spirometriche si evidenzia una DLCO normale-aumentata, ed un ridotto livello di NO emesso con l’espirazione al test di NO esalato, da attribuire al fatto che CO e NO vengono assorbiti dalla emoglobina presente negli alveoli. Se le emorragie sono ricorrenti, si evidenzia deposito di fibrina con conseguente fibrosi e pattern di patologia restrittiva alla spiro.

–BAL: presenza di sangue alla broncoscopia identificata in più campioni prelevati consecutivamente con evidenza di aumento della numerosità dei globuli rossi nel liquido . (non sanguinamento derivato momentaneamente della procedura in sé, ma continuativo e persistente su più campioni.)

-di per sé, quando non nota la causa specifica in particolari popolazione di pazienti, la biopsia polmonare è il metodo migliore per la definizione diagnostica.

-esami di laboratorio di routine ed aggiunta di indagini particolari quali p-ANCA/c-ANCA, ENA, ANA, ed altri test per la determinazione di cause immunologiche, connettiviti e vasculiti.

-esami colturali comprendenti il BAL per ricerca di virus, funghi e batteri.

Istologicamente parlando si presenta come una capillarite, intesa come presenza d’infiltrato interstiziale di neutrofili nella parete dei capillari con successiva infiammazione, deposito di fibrina, distruzione dell’endotelio capillare con successiva perdita di integrità della parete capillare, con passaggio di globuli rossi nello spazio alveolare.

LE CAUSE:

–-STEP 1: La DAH va innanzi tutto distinta da cause di sanguinamento isolate a specifiche aree di tessuto polmonare, quali bronchiti e bronchiettasie, tumori polmonari e infezioni localizzate.

—STEP 2 : l’insulto al letto capillare può essere localizzato al polmone, legato per esempio a inalazione di sostanze o danno alveolare diffuso da farmaci, oppure essere uno dei tanti letti vascolari colpiti, ma non l’unico, come nel caso di malattie del tessuto connettivo e vasculiti.

—STEP 3 : identificazione di note cause concomitanti – trattamenti in corso – speciali popolazioni di pazienti – comorbidità

Di seguito le cause riassunte in 1 tabella presente in una review apparsa sul Cleveland Journal of Medecine nel 2008 [4]

Come potete vedere dalla tabella le cause possono essere tra le più svariate e vengono suddivise in 3 grossi gruppi: associate a sindromi immuno-mediate e vasculiti, a blando sanguinamento ma senza vasculite/capillarite e secondarie ad altri processi.

Molte delle cause includono malattie autoimmuni e sindromi vasculitiche che possono colpire non solo il polmone ma anche altri organi, specialmente il rene.

Non mi addentro in particolare in questa categoria, ma di seguito questa tabella riassuntiva può aiutare nella diagnosi differenziale. [4]

Sempre tra le cause ad origine immunnologica troviamo due categorie di pazienti “speciali”

-I pazienti in cui sta avvenendo il rigetto di trapianto polmonare

-DAH dopo trapianto allogenico di midollo è segnalato nel 5% dei pazienti come possibile reazione immunologica mediata dal nuovo sistema immunitario contro il tessuto capillare polmonare. Il range di mortalità è notevolmente alto, dal 50 al 100% dei casi, per cui identificazione e trattamento con immunosopressione ed steroidi ad alta dose è importante. [1]

Altre cause identificate sono:

-infezioni: dipende dello stato di immunocompetenza del paziente

—pazienti immunocompromessi hanno come patogeni principalmente implicati: CMV, Adenovirus, Aspergillo species, ma anche Mycoplasma e Legionella.

—–pazienti immunocompetenti hanno come causa principale virus influenza A (H1N1) ma anche infezione da Stafilococco Aureo. Rare nei nostri ospedali i casi legati a Dengue e Malaria.

-) la DAH può essere complicanza severa di influenza, ed alcuni casi sono stati riportati in pazienti deceduti a causa della infezione virale di H1N1. Un report di autopsie eseguite su 15 casi di decessi da H1N1 ha riportato un’evidenza di oltre l’80% di emorragia intra-alveolare.

-) lo Stafilococco Aureo è riconosciuto come causa di 10% di polmoniti “comunitarie” e tra il 20 ed il 50% di quelle nosocomiali. È stato riportato come lo stafilo aureo MRSA o MSSA possa essere produttore della Panton-Valentine leukocidin (PVL). Essa è una tossina causa di una maggiore aggressività dell’infezione, nota essere implicata nella emorragia intra-alveolare. In questi casi le immagini della HRCT mostrano consolidamenti parenchimali che tendono a diventare multilobari, interessando maggiormente i lobi inferiori. [5]

Un altro capitolo importante è quello legato a cause farmacologiche:

-l’emorragia intra-alveolare può essere causata da inalazione di alcune droghe, quali cocaina e crack. In questi pazienti la sindrome emorragica polmonare si sviluppa entro le 48 h dalla inalazione. Essi presentanoo anamnesi positiva per abuso di tali sostanze, alla TC emorragie bilaterali, multifocali e opacizzazione tipo ground-glass.

Alcuni farmaci noti essere causa di emorragie intra-alveolari sono Amiodarone, Nitrofuradantoina, Fenitoina e Penicillamine, ma senza dubbio la categoria maggiormente implicata è quella dei farmaci anticoagulanti e disaggreganti.

-emorragie polmonari sono state riportate in pazienti in terapia anticoagulante.

Un recente studio nel 2016 su Lung ha provato a indagare se l’insorgenza di emorragia alveolare in pazienti in corso di terapia scoagulante avesse un impatto sulla mortalità a 90 gg.

76 pazienti con diagnosi di DAH sono stati ricoverati nell’arco di 11 anni e le loro cartelle sono state sottoposte a revisione. L’outcome primario era la mortalità a 90 gg. Tra i 76 pz, il 51% era scoagulato o disaggregato, mentre il restante no. Non è stato evidenziata differenza in sopravvivenza tra i due gruppi, OR 1.18, 95 % CI 0.38–3.78).

Differenti cause per insorgenza di DAH sono state identificate, tra cui vasculiti (nel 10% dei pz in anticoagulante). Tra le cause inoltre troviamo malattie del connettivo, insufficienza cardiaca, cancro, polmonite indotta da farmaci o polmonite interstiziale infettiva. In 13 pz dei 39 con DAH durante terapia scoagulante non sono state evidenziate altre cause se non l’essere “scoagulato”.

Nei 39 pazienti in anticoagulante il 67% ha interrotto la terapia, mentre nel 33% no, senza evidenza di maggiore mortalità nel gruppo senza interruzione. (38 e 31 %, p = 0.64).

La conclusione dello studio è che la terapia scoagulante/disaggregante può essere una causa di DAH, ma essa non sembra identificare una popolazione di pazienti che potenzialmente hanno prognosi peggiore  o meno rispondenti alle terapie.[6]

TRATTAMENTO

Naturalmente dipende dalla causa scatenante.

1)Steroidi ad alta dose ( metilprednisolone da 0.5 a 2 mg/kg) per poche dosi con successivo taper, +/- farmaci immunosopressori (es Ciclofosfamide) sono i trattamenti principali per le malattie a causa immunologica. Anche la plasmaferesi è indicata, soprattutto in casi non rispondenti al primo approccio immunosoppressivo.

2)Supporto con emoderivati , quali RBC, piastrine e plasma dipende dai valori di Hct-Hgb presenti e del loro rapido calo, dalla conta piastrinica, specialmente nel caso di concomitante piastrinopenia, ipofibrinogemia o altre turbe coagulative.

4)se è in corso un sovradosaggio di anticoagulanti il trattamento con antidoti al fine di invertire il trend è fondamentale per il contenimento della emorragia.

5)nelle cause infettive il trattamento antibiotico è di cruciale importanza, es per lo Stafilococco aureo MSSA o MRSA,  ricordandosi come invece, la somministrazione di steroidi in questi pazienti possa invece peggiorarne l’outcome.

6)Supporto con ventilazione non invasiva o invasiva deve essere valutata a seconda del quadro di distress respiratorio presente al momento della ammissione in pronto soccorso o in terapia intensiva.

Se vi va di portare a casa qualcosa e digerirla con calma:

DAH

-Patologia non frequente, ma mortale se non riconosciuta, per cui “ocio”.

-La diagnosi radiologica è complessa e i reperti evidenziati da RX e CT possono sovrapporsi a quelli dell’edema polmonare e del quadro infettivo.

—considerando l’edema polmonare, utile può essere ricordarsi che edema da causa cardiogena può essere associato a cardiomegalia e tende a modificarsi e risolversi più velocemente, mentre le opacizzazioni da DAH sono più lente nella loro evoluzione. Il versamento pleurico accompagna spesso l’edema polmonare, mentre non è evidente nel caso di DAH.

—febbre, tosse e leucocitosi sono a favore maggiormente della causa infettiva, ma i sintomi possono sovrapporsi a quelli di DAH,  per cui il BAAL è fondamentale per fare diagnosi.

—sospettare DAH nel caso di nota patologia immuno-mediata, es nei pazienti con LES o Goodpasture, che sviluppano sintomi respiratori.

—identificazione di cause farmacologiche concomitanti o precipitanti .

—il trattamento di supporto vale per tutte le diverse eziologie, ma l’identificazione della causa principale è fondamentale al fine di avviare il corretto trattamento salva-vita per il paziente.

BIBLIOGRAFIA

1 Abigail RL, Schwarz ML Diffuse Alveolar Hemorrhage, Chest 2010, 137,(5) p 1164-1171 link

2 Nicolas de Prost , Antoine Parrot et al. Diffuse alveolar hemorrhage in immunocompetent patients: Etiologies and prognosis revisited Respiratory Medicine (2012) 106, 1021e1032 link

3 John P.LichtenbergerIII,MD,SubbaR. Et al Diffuse Pulmonary Hemorrhage: Clues to the Diagnosis Curr Probl Diagn Radiol 2014;43:128–139 link

4 Ioachimescu OC, Stoller JK Diffuse alveolar hemorrhage: Diagnosing it and finding the cause Cleveland clinic journal of medicine, 75 (4) 2008 link

5 Mussi von Ranke F, Zanetti G et al Infectious Disease Causing Diffuse Alveolar Hemorrhage in Immunocompetent patients : A state of the Art Review , Lung (2013) 191 p 9-18 link

6. T. Otoshi Y. Kataoka et al Clinical Features and Outcomes of Diffuse Alveolar Hemorrhage During Antithrombotic Therapy: A Retrospective Cohort Study, Lung (2016) 194:475–481 link

7. lifeinthefastlane.com/ccc/diffuse-alveolar-haemorrhage link