I prelievi seriati della troponina e la diagnosi di infarto

L’impiego della troponina rappresenta un pilastro fondamentale della diagnosi di infarto miocardico acuto (IMA), nonostante l’introduzione dei test ad elevata sensibilità abbia suscitato molte preoccupazione in relazione al possibile aumento dei test “falsi positivi”. Uno degli aspetti più rilevanti dell’impiego nella pratica clinica, sottolineato ancora recentemente (1, 2), riguarda l’esecuzione di prelievi seriati per individuare un eventuale andamento crescente/decrescente delle concentrazioni plasmatiche della troponina. Infatti, una differenza significativa tra il valore iniziale e quello successivo (delta-Tn) è maggiormente indicativa di un danno miocardico acuto mentre valori stabilmente elevati sono più verosimilmente correlati a un danno cronico (per esempio cardiopatia ischemica cronica, scompenso cardiaco cronico, ipertrofia ventricolare sinistra, patologie infiltrative del miocardio, insufficienza renale in fase avanzata (3, Sara 2015).

Come si può intuire, due aspetti fondamenti condizionano l’impiego del delta-Tn: l’intervallo di tempo che decorre tra i due dosaggi e l’entità che può essere considerata “significativa”. Nel primo caso, relativamente alle troponine ad alta sensibilità (hsTn), vi è ormai un ampio accordo in letteratura che tre ore sono generalmente sufficienti (4, 5, NICE 2104).

Diversamente, per quanto riguarda i valori minimi di delta-Tn che possono essere considerati significativi, non vi è un accordo altrettanto condiviso e nè indicazioni univoche. A questo riguardo è stato recentemente pubblicato uno studio che si propone di fornire ulteriori dati a riguardo (6).

Lo studio

Il lavoro di cui andremo a parlare ha un disegno osservazionale e ha arruolato prospetticamente circa 1929 pazienti giunti in 14 Dipartimenti di Emergenza negli Stati Uniti lamentando dolore toracico o sintomi equivalenti suggestivi di sindrome coronarica acuta. In questa popolazione, la prevalenza di IMA è risultata pari al 13%. Il sistema impiegato per dosare la troponina I è  l’Access AccuTnI+3TM Beckman Coulter, ad alta sensibilità. La diagnosi finale è stata aggiudicata da un panel di 4 cardiologi sulla base dei criteri della 2° Definizione Universale di IMA; il panel non era a conoscenza dei valori di hsTn del sistema in studio ma basavano la loro decisione sull’insieme dei dati clinici comprendenti i risultati di un tipo diverso di troponina, non ad alta sensibilità.

Prima di addentrarci nei risultati, una precisazione: in letteratura sono stati impiegati due diverse definizioni di delta-Tn: il delta-Tn assoluto, che corrisponde semplicemente alla differenza tra il valore successivo e il valore iniziale di Tn, e il delta-Tn percentuale, calcolabile con la seguente formula:

 delta-Tn relativo (percentuale) = ((2° valore hsTn – 1° valore hsTn) / 1° valore hsTn) x 100

I risultati dello studio sono raccolti nella tabella seguente:

Tabella 1. Riassunto dei risultati di Storrow e colleghi (6). Sono riportati i valori di soglia con i migliori valori di sensibilità. I cut-off sono stratificati in base al valore iniziale di hsTnI (0,03 ng/ml era considerato il limite superiore normale nello studio).

Innanzitutto, anche questo lavoro conferma nel complesso che le soglie di delta-hsTnI assolute sono più accurate di quelle percentuali, come già riportato da altri lavori presenti in letteratura. Per valori iniziali di hsTnI normali, il delta-hsTnI da prendere in considerazione dovrebbe essere pari a 0,01 ng/ml; anche nel caso di valori aumentati, il cut-off ottimale è 0,01 ng/ml, sebbene gravato da una specificità molto bassa (e dunque con alto rischio di falsi positivi). Per quanto riguarda i valori percentuali, l’accuratezza diagnostica, almeno per i valori superiori al limite di normalità, è assolutamente insoddisfacente. Altri lavori hanno riscontrato risultati analoghi: per quanto riguarda l’hsTnI, Reichlin e collaboratori riportavano una sensibilità del 93% e una specificità del 91% per un valore soglia di 0,020 mcg/l (intervallo di 2 ore, test Siemens Centaur ADVIA) (7). Mueller e colleghi, basandosi sull’impiego dell’hsTnT, riportavano una sensibilità del 89,7% e una Specificità del 74,8% per un valore soglia di 9,2 ng/l.

Anche nei pazienti più a rischio, ovvero con valori elevati di TnI (≥ 0,03 ng/ml) e delta-hsTnI a 3-6 ore ≥ 0,01 ng/ml, l’incidenza di IMA è pari al 66%, a conferma dei timori riguardanti la scarsa specificità dell’esame. In questa prospettiva, una corretta stratificazione del rischio operata per mezzo dell’anamnesi, dell’esame obiettivo e dell’ECG probabilmente sarà sempre più importante. A questo riguardo, bisogna segnalare gli Autori non riportano la distribuzione dei casi di IMA dovuti a occlusione coronarica e quelli di necrosi miocardica dovuta ad altre cause, limitando un po’ l’utilità delle conclusioni.

Considerazioni finali

Proviamo a trarre alcune indicazioni sull’impiego della delta-Tn nella pratica clinica:

• Stando alla Definizione Universale del 2012, in presenza di un contesto clinico indicativo di ischemia cardiaca e di andamento crescente/decrescente delle concentrazioni, un solo valore positivo (superiore al 99° percentile della popolazione normale) è sufficiente per fare diagnosi di IMA (1).
• Basarsi unicamente sul delta-hsTn può condurre all’errata classificazione di pazienti con IMA, spesso con presentazione tardiva, che trovandosi in prossimità del “picco” di rilascio plasmatico del marcatore, presentano variazioni solo modeste della sua concentrazione. Per questo, l’andamento “crescente/decrescente” non è ritenuto essenziale se il paziente si presenta oltre le 24 ore dall’inizio dei disturbi (1).
• Come dicevamo, l’intervallo di tempo più frequentemente consigliato tra i due prelievi è 3 ore; nel caso di situazioni incerte (paziente con quadro clinico ad alto rischio ma dosaggi negativi), è utile ripetere il prelievo a 6 ore.
• Probabilmente le variazioni assolute della concentrazione sono più utili di quelle percentuali (come riportato anche da 7, Mueller 2012, Cullen 2013). Al momento comunque, le linee guida che si azzardano a fornire indicazioni pratiche impiegano però valori percentuali:
  • Working Group on Acute Cardiac Care dell’ESC: delta-hsTn > 20% se valori iniziali di hsTnI > 99° percentile, oppure  delta-hsTn > 50% della concentrazione che rappresenta la soglia di normalità se hsTnI iniziale < 99° percentile (5). La soglia del 20% però, secondo lo studio che abbiamo visto, ha un sensibilità solo del 59,3%
  • Gruppo di lavoro italiano: delta-hsTn > 50% a 3-6 ore (4). In questo caso la sensibilità sarebbe ancora più bassa, pari al 37,9%.

Entrambe le proposte espongono dunque al rischio di perdere un numero significativo di casi di IMA.

• L’impiego del ΔhsTn può essere utile per distinguere pazienti con danno miocardico cronico da quelli con danno acuto ma non chiarisce, tra quest’ultimi, quale ne possa essere la causa. Valutando questi pazienti, dobbiamo comunque tener conto di altre possibili cause di danno miocardico acuto quali la miocardite, la sepsi, l’embolia polmonare, l’ipertensione arteriosa grave, etc (1).
• Per interpretare correttamente i risultati, è fondamentale conoscere quale test viene impiegato nel Vostro Ospedale, informandovi presso i Laboratori Analisi. Per ulteriori informazioni sulle caratteristiche analitiche, vi segnaliamo questo documento dell’International Federation of Clinical Chemistry.

Biblografia

1. Thygesen K, et: the Writing Group on the Behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2012; 33: 2551-2567. Link
2. Roffi M, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv320. Link
3. Korley FK, Jaffe AS. Preparing the United States for High-Sensitivity troponin assays. J Am Coll Cardiol 2013; 61:1753-1758. Link
4. Casagranda I, et al. Proposta per l’utilizzo in Pronto Soccorso delle troponine cardiache misurate con metodi di ultima generazione in pazienti con sospetto di sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST. Ligand Assay 2012; 17(4): 350-360. Link
5. Thygesen K, et al, the Study Group on Biomarkers in Cardiology of the ESC Working Group on Acute Cardiac Care. How to use high-sensitivity cardiac troponins in acute cardiac care. Eur Heart J 2012; 33: 2252-2257. Link
6. Storrow AB, et al. Absolute and relative changes (delta) in troponin I for early diagnosis of myocardial infarction: Results of a prospective multicenter trial. Clin biochem 2015; 48(4-5):260-267. Link
7. Reichlin T, et al. Utility of Absolute and Relative Changes in Cardiac Troponin Concentrations in the Early Diagnosis of Acute Myocardial Infarction. Circulation 2011; 124:136-145. Link