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Mag
2017
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Infectivology pills: Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae

La Carbapenemasi resistenza è una vera e propria nuova minaccia

Sempre più spesso ci troviamo ad affrontare questo problema nei nostri reparti, siano essi reparti di medicina, pronto soccorsi o terapie intensive. 

Chi di voi non ha più o meno questa espressione ….

quando si trova davanti il referto di un esame colturale con scritto “Klebsiella spp., Escherichia coli, o Enterobacter spp., e scorrendo il dito lungo l’antibiogramma trova una fila interminabile di R o I?

Essendomi recentemente capitato ho voluto sfogliare un po’ di letteratura a riguardo e cercare di rispondere in particolare ad un paio di miei personali interrogativi.

Il paziente “colonizzato” va trattato?  Va “decontaminato” o no?

La colonizzazione intestinale rappresenta uno dei principali reservoir per la disseminazione epidemica negli ospedali, e la sua identificazione è fondamentale per rapida attuazione di misure di controllo ed isolamento.

Lo screening infettivologico per la positività alla CRE (carbapenemasi resistant enterobacteriacee) è importante e può essere attuato con semplice ricerca di organismi carbapenemasi resistenti su tampone rettale, analisi fecale o invio di altri campionamenti biologici.

Come recitano le linee guida CDC il paziente positivo per attiva infezione o semplice colonizzazione va posto in isolamento da contatto al fine di ridurre il più possibile la contaminazione di altri pazienti da parte del personale medico ed infermieristico.

Se possibile si dovrebbe avere un numero limitato di personale che si occupi del paziente in isolamento, e seguire alla regola le indicazioni relative all’isolamento da contatto ed il lavaggio delle mani. 

Quale popolazione sottoporre allo screening?

Pazienti con recenti ricoveri in lungodegenze, RSA, terapie intensive o passaggi e stazionamenti più o meno lunghi in pronto soccorsi.

Ma perchè è così importante sapere se il paziente è o meno contaminato?

A parte il fondamentale ruolo di contenere e prevenire la contaminazione di tutto il reparto, alcuni studi hanno sottolineato un aumento sostanziale del rischio (circa il 10% superiore) di contrarre attiva infezione da CRE, al punto da divenire talvolta criterio di esclusione per procedure chirurgiche e trapiantologiche.

Se calo questo dato nella mia realtà lavorativa, pazienti che ricevono trattamenti fortemente immunodeprimenti e che li pongono spesso a rischio di mucositi importanti, quando CRE colonizzati, sono vere e proprie bombe ad orologeria, che possono virare a quadro di sepsi molto rapidamente, con conseguenze anche mortali.

Ed allora possiamo fare qualcosa per “disinnescare” questa bomba??

Ha davvero un senso il trattamento decontaminante del tratto gastrointestinale?

Questo trattamento può servire o meno come approccio complementare al fine di ridurre il rischio di trasmissione e prevenire quadri attivi di infezione da CRE?

Alcuni studi apparsi in letteratura hanno proposto un approccio di decontaminazione del tratto intestinale utilizzando gentamicina orale (80mg per os q 6 ore).

Zuckerman e colleghi [1] hanno identificato un tasso di decontaminazione del 66% su 10 di 15 pazienti con malattie oncoematologiche, senza selezione di un ceppo resistente alla Gentamicina.

Oren e colleghi [2] hanno ottenuto con lo stesso schema un tasso di decontaminazione del 42% in 11 di 26 pazienti.

Ancora in un altro trial in doppio cieco contro placebo, il trattamento con Gentamicina e polimixime per os ha ottenuto un tasso di decontaminazione del 60% senza comparsa di nuove resistenze. [3]

Più recentemente in un altro studio nel 2014, sono stati trattati 50 pazienti con Gentamicina per os riottenendo un tasso di decontaminazione del 68%.

Nello studio la popolazione trattata e decontaminata nei 6 mesi successivi al trattamento ha evidenziato un minor tasso di infezioni KPC correlate (15% vs 73%), ma senza differenza significativa in overall survival.

Sembrerebbero dati interessanti, anche perché di per se, la gentamicina per os sembrerebbe utile per ridurre il tasso di infezioni, riducendo la carica microbica del reservoir intestinale, non è particolarmente tossica, ed in teoria non dovrebbe portare ad eccessiva distruzione del patrimonio della flora microbica “buona” intestinale, in quanto poco attiva su anaerobi.

Ma…(ed è sempre un “ma” che rompe le uova nel paniere sul più bello) quello che non è chiaro, per esempio, è il concetto di “decontaminato”…basta un solo tampone negativo o colturale negativo successivo al trattamento? Magari più di uno su più campionamenti consecutivi?

Non vi sono a riguardo particolari indicazioni.

È proprio vero che questo approccio non porta a nuove resistenze?

Sembrerebbe che alcuni studi, tra cui uno condotto da Lubbert e colleghi[4], pubblicato nel 2013, che vi sia evidenza di un rapido accumularsi di nuove resistenze a Gentamicina e Colistina in questi pazienti, con successiva enorme difficoltà al trattamento di una eventuale reale infezione da CRE.

Per questo motivo, al momento, le linee guida del CDC non raccomandano l’utilizzo della procedura di decontaminazione intestinale, in quanto non significativamente impattante e con possibili risvolti negativi sullo sviluppo di resistenze.

Ed ecco che ora ci avventuriamo su di un sentiero scivoloso…

Come trattare Enterobacteriaceae resistenti ai Carbapenemici.
CARBAPENEMI

Usare i carbapenemici, ma non sarà un controsenso?

Alcuni studi sembrano sostenere che sia possibile trattare una infezione da CRE con carbapanemici ottenendo risoluzione della infezione in presenza di MIC basse.

Evidenze sostengono che è possibile inibire la crescita batterica con alta dose di carbapenemici somministrate con infusione prolungata >> Meropenem 2 grammi q 8 con infusione di 3-4 ore. [5] 

In quali casi si possono ottenere buone risposte?

Alcuni studi sostengono che sia possibile superare le resistenza utilizzando alta dose di Meropenem, con maggiore evidenza di efficacia nei casi in cui la MIC sia inferiore di 4 (MIC≤4 µg/mL) e riduzione di efficacia con MIC >8-16 µg/mL. 

Monoterapia con carbapenemici?

In letteratura l’incidenza di mortalità con solo carbapenemico si aggira sul 40%, per cui sarebbe insensato utilizzarlo in mono.

Altri studi sostengono che la mortalità tra regimi con e senza carbapenemici sia notevolmente differente, 12% [3 of 26] vs 41% [46 of 112]; P=.006 [5]. L’efficacia di tali regimi è comunque MIC dipendente.

Nello studio di Tamburello e colleghi [6] la mortalità era direttamente dipendente alla MIC (13.3% se MIC ≤4 µg/mL, 25.0% se MIC 8 µg/mL, 35.3% per MIC ≥16 µg/mL)

Ma in letteratura esistono anche evidenze di ottimi risultati clinici se si utilizzano regimi carbapenemici-free.

Associazione di due carbapenemici? 

La combinazione è stata riportata in alcuni case reports.

Alcune evidenze sperimentali sembrano evidenziare come le carbapenemasi disattivino con maggiore affinità ertapenem, con conseguente maggiore attività del secondo carbapenemico utilizzato in associazione. [7-8]

Alcuni report considerano questa accoppiata, ertapenem + meropenem, nei casi di Klebsielle multi drug resistenti con resistenze anche alle polimixine.

POLIMIXINE

Due molecole che a volte presentano sensibilità negli antibiogrammi sono la Colistina (polimixineE) e la PolimixineB.

Riassumendone le caratteristiche (visto il loro raro utilizzo nella normale pratica clinica)

>colistina è un profarmaco inattivo, dove solo una piccola percentuale del farmaco infuso diventa attivo, con una conversione lenta, in cui il picco viene raggiunto dopo più di 7 ore, e la maggior parte del farmaco eliminato per filtrazione renale prima della sua attivazione.

>la polimixinaB è farmaco attivo, ed il picco sierico viene raggiunto molto più velocemente.

La colistina, grazie alla sua filtrazione renale e concentrazione del farmaco attivo a livello urinario potrebbe trovare maggior spazio nelle UTI da CRE.

La maggior parte degli studi clinici si è focalizzata sulla colistina. La dose utile non è ancora stata ufficialmente identificata.

Quello che sembra essere evidenziato dalla letteratura è che mantenere alta dose di farmaco circolante potenzialmente porta ad una ridotta mortalità comparato a dosaggi inferiori.

Uno studio con 258 pazienti trattati con colistina ha riportato una mortalità del 21.7% in pazienti trattati con alta dose (9 milioni IU/die) rispetto al 27.8% ed al 38.6% dei pazienti trattati con 6 e 3 milioni IU/die. [9]

Problematiche: la colistina è particolarmente nefrotossica (precipitazione in insufficienza renale in circa il 40% dei pazienti) e spesso davanti a quadri di sepsi importanti il suo utilizzo potrebbe peggiorare una funzionalità renale già compromessa.

Secondo problema è la neurotossicità che si manifesta con parestesie e atassia.

Ma come abbiamo visto prima per il Carbapenemico la mortalità di infezioni trattate con sola colistina sono di nuovo sul 40%, mentre i trattamenti con associazione di antibiotici sembrano essere più attivi.

E come nelle migliori fiabe, in cui arriva l’eroe che sembra comunque migliorare la situazione, una nuova resistenza compare, e sempre più spesso sui referti degli antibiogrammi appare “Resistente alla colistina”…

Ah dimenticavo, colistina e polimixineB non sono farmaci normalmente presenti nelle farmacie ospedaliere, per cui se pensate vi possano servire vi conviene sondare il terreno con la farmacia ospedaliera con un certo anticipo…

TIGECICLINA

La Tigeciclina è un farmaco che si è dimostrato attivo nel trattamento delle CRE, ma sempre più spesso anche questo inizia ad essere inefficace a causa di resistenze che si stanno sviluppando sempre più velocemente.

Come precedentemente segnalato, il trattamento in monoterapia è sconsigliato per la scarsa efficacia (oltre il 40% di mortalità) ed il rapido sviluppo di resistenze.

Una review che conteneva studi con tigeciclina, hanno identificato un tasso di risoluzione della infezione nel 71.4% dei pazienti quanto la tigeciclina veniva usata in associazione con altri antibiotici.[10]

Un altro report ha segnalato un tasso di risoluzione delle infezioni nel 92% dei casi quando Tigeciclina veniva associata a Colistina.

Come si somministra: 100 mg come dose di carico e successivamente 50 mg ogni 12 ore. I

n alcuni regimi per CRE si arriva a dosi 200 mg come dose di carico e 100 mg ogni 12 ore, con principali effetti collaterali nausea vomito e diarrea.

Raggiunge un picco sierico rapidamente ma lo perde rapidamente perchè immagazzinata a livello intracellulare, per cui meglio per infezioni intraaddominali mentre ha scarsa escrezione urinaria, quindi non indicata per le UTI.

FOSFOMICINA

Alcuni case report hanno riportato risposte con Colistina e Fosfomicina per os, soprattutto per UTI, in quanto essa si concentra a livello urinario e si mantiene a lungo.

La Fosfomicina endovena è disponibile in Europa, ed anche in questo caso non normalmente con scorte nelle farmacie ospedaliere, per cui occhio se vi dovesse servire.

Pochi sono i case report che ne discutono l’utilizzo, e spesso lo sviluppo di resistenze è molto rapido.

AMMINOGLICOSIDE

Gentamicina è tra le più attive nel trattamento di Klebsiella Pneumoniae-CR, Amikacina sembra attiva verso altri ceppi di CRE.

Sembra che il trattamento in monoterapia possa essere utile per UTI, mentre nelle sepsi da CRE, associazione di Carbapenemico e Genta o Amikacina sembrerebbero avere il minor tasso di mortalità, circa 11%.

Quindi alla fine cosa utilizzare??

Dalla revisione della letteratura tutto sembra sconsigliare l’uso della monoterapia, tranne forse per le UTI da CRE sensibili a Amminoglicosidi, in cui Gentamicina e Amikacina possono trovare un razionale nell’uso in solitaria.

La terapia di combinazione sembra senza dubbio quella più attiva, grazie agli effetti sinergici, alla soppressione o riduzione per lo meno della pressione selettiva e del conseguente sviluppo di resistenze.

Ma dobbiamo mettere in conto potenziali tossicità di associazione (colistina altamente nefrotossica + amminoglocosidi potrebbe davvero dare un colpo di grazia ai poveri nefroni del nostro paziente…), sviluppo di concomitanti infezioni da clostridium difficile e sviluppo comunque di resistenze…

Ma se sul piatto della bilancia abbiamo un quadro di infezione potenzialmente, anzi sicuramente mortale nella maggior parte dei casi se non trattata correttamente e prontamente, dopo mille considerazioni su cosa e come, si deve agire prontamente anche a costo di tossicità.

In una recente review di 889 pazienti trattati per infezioni da CRE, la terapia di combinazione ha dimostrato tassi di mortalità inferiori al 27% se comparati con monoterapie, la cui mortalità si aggira come detto precedentemente intorno al 40%.[11]

NOVITA’

Ceftazidime-aviabactam

Recentemente è stato approvato da FDA una nuova associazione di Ceftazidime 2gr + Aviabactam 500 mg da somminstrare ogni 8 ore per il trattamento di infezioni complicate delle vie urinarie e, nello studio registrativo, è stata osservata una risposta in un paziente affetto da UTI da Klebisiella KPC produttrice con MIC per il meropenem > 8 µg/ml.

Si sono recentemente conclusi studi di expanded access ed è possibile che a breve questo nuovo farmaco possa essere a disposizione anche in Italia.

Imipenem-relebactam è in corso di sperimentazione, così come un nuovo inibitore delle beta lattamasi, RPX7009 che è attualmente in corso di sperimentazione in associazione a Meropenem per il trattamento di infezioni causate da CRE [12-13]

In conclusione:

-siamo di fronte ad una piaga ed il modo per cercare di ridurne più possibile la diffusione è la rapida identificazione e l’isolamento da contatto da attuare il prima possibile o se sospetto in attesa di esito di esame colturale

-la decontaminazione intestinale con antibiotici per os al momento non sembra trovare riscontri positivi e non è pratica clinica standard, ma eventualmente utilizzabile in particolari contesti a discrezione del curante

-colpisce preferenzialmente pazienti che passano da un ospedale all’altro e da un ricovero all’altro, e pazienti trattati o in trattamento in terapie intensive

-possono essere mortali nella maggior parte dei casi se misconosciute, specialmente in popolazioni particolarmente fragili come innunodepressi, pazienti in RIA, pazienti trapiantati di midollo o organo in terapia immunosoppressiva

-studiare la corretta terapia antibiotica soppesandone benefici tossicità e rischi è fondamentale, complesso e difficile e talvolta frustrante..

-nel positivismo che mi rappresenta spero che questa nuova piaga venga contenuta e che nuovi studi possano aiutarci…fino ad allora Keep calm e buon lavoro a tutti.

Letteratura

1] Zuckerman T, Benyamini N, Sprecher H, Fineman R, Finkelstein R, Rowe JM, Oren I. 2011. SCT in patients with carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae: a single center experience with oral gentamicin for the eradication of carrier state. Bone Marrow Transpl. 46:1226–1230 link

2] Oren I, Sprecher H, Finkelstein R et al 2013. Eradication of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae gastrointestinal colonization with nonabsorbable oral antibiotic treatment: a prospective controlled trial.Am.J.Infect.Control 41:1167–1172 link

3]Saidel-Odes L, Polachek H, Peled N, Riesenberg K, Schlaeffer F, Trabelsi Y, Eskira S, Yousef B, Smolykov R, Codish S, Borer A. 2012. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of selective digestive decontamination using oral gentamicin and oral polymyxin E for eradication of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae carriage. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 33:14–19 link

4] Christoph Lübberta et al Rapid emergence of secondary resistance to gentamicin and colisti following selective digestive decontamination in patients with KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae: a single-centre experience International Journal of Antimicrobial Agents 42 (2013)565–570. link

5]Daikos GL, Markogiannakis A. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae:(when)might we still consider treating with carbapenems? Clin Microbiol Infect 2011; 17:1135–41 link

6]Tumbarello M,Viale P,Viscoli C,et al.Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase producing K. pneumoniae: importance of combination therapy. Clin Infect Dis 2012; 55:943–50. link

7]Bulik CC, Nicolau DP. Double-carbapenem therapy for carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:3002–4. link

9]FalagasME,RafailidisPI,IoannidouE,et al.Colistin therapy for microbiologically documented multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections: a retrospective cohort study of 258patients.Int J Antimicrob Agents 2010; 35:194–9 link

10] Hirsch EB, Tam VH. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs): an emerging cause of multidrug-resistant infection. J Antimicrob Chemother 2010; 65:1119–25. link

11] Daikos GL, Tsaousi S, Tzouvelekis LS, et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: lowering mortality by antibiotic combination schemes and the role of carbapenems. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:2322–8. link

12]Haley J. Morrill et al Treatment Options for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections Open Forum Infect Dis. 2015 Apr; 2(2): ofv050. link

13]Federico Perez et al Treatment options for infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: can we apply “precision medicine” to antimicrobial chemotherapy? Expert Opinion on pharmacotherapy, 2016 vol 17, n. 6, 761–781 link

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