Inseguire l’acido lattico

In passato abbiamo già parlato dell’impiego diagnostico e prognostico dell’acido lattico nel paziente con shock settico. Da allora si sono accumulate ulteriori conferme della sua utilità, tra cui l’inclusione nei criteri per la diagnosi di shock settico recentemente pubblicati.

Dato dunque per acquisito che più elevate concentrazioni di lattato si correlano ad una prognosi peggiore, potremmo ora chiederci se sia possibile impiegare le loro modificazioni dinamiche a fini predittivi e per valutare la risposta alla terapia. In altri termini, il riscontro di una riduzione della lattatemia dopo l’avvio del trattamento si correla ad una prognosi migliore? Può essere considerata un indicatore di una adeguata risposta alla terapia?

Prima di iniziare, una piccola precisazione. Esiste una certa confusione in letteratura riguardo ai termini di “riduzione della concentrazione del lattato” e “clearance del lattato”, laddove quest’ultimo dovrebbe riguardare solo i processi di metabolizzazione, sia in situazioni normali che di aumentata concentrazione. Il parametro di nostro interesse invece è il primo, il quale po’ essere frutto, come vedremo, sia di una riduzione di una produzione abnorme, sia di un incremento dell’eliminazione (Vincent 2015).

Basi fisiopatologiche delle modificazioni cinetiche dell’acido lattico

L’incremento del lattato nel paziente critico può essere legato ad uno squilibrio tra produzione ed eliminazione, con un incremento della prima e una riduzione della seconda. La prima può manifestarsi in virtù di diversi meccanismi, alcuni su base anaerobia (insufficiente fornitura di ossigeno tessutale, sia per problemi macro che microcircolatori), e altri, come l’aumento dell’attività della pompa Na+/k+ collegata ai recettori beta-adrenergici e la disfunzione mitocondriale sepsi-correlata, che si verificano in presenza di perfusione tissutale ancora conservata (per una trattazione più approfondita, si veda questo post).

Per quanto riguarda i processi di eliminazione dell’acido lattico, vi è maggiore incertezza. Alcuni Autori non hanno dimostrato alcun impatto della sepsi sulla clearance del lattato (Revelly 2005, Michaeli 2012), laddove altri hanno dimostrato una riduzione (Levraut 1998, Tapia 2015). Se questa seconda ipotesi fosse confermata, non sarebbe responsabile il fegato (Tapia 2015, 1), dove ha luogo il 60% del metabolismo del lattato in condizioni normali, ma piuttosto una persistente inibizione dell’attività della piruvato-deidrogenasi.

Partendo da queste premesse, la riduzione della concentrazione dell’acido lattico potrebbe rispecchiare sia una ridotta produzione legata ad un miglioramento della fornitura dell’ossigeno tissutale, con riduzione della glicolisi anaerobia, e della stimolazione adrenergica con una riduzione dell’attività aerobica della pompa Na+/k+ ATPasi dipendente. Contemporaneamente, la migliore perfusione tissutale stimolerebbe la metabolizzazione del lattato negli organi preposti. Tutti questi meccanismi sarebbero comunque spia di un miglioramento del profilo emodinamico e metabolico del paziente.

In realtà non è tutto così semplice e qualcosa ancora ci sfugge: per esempio, contrariamente da quanto si potrebbe ipotizzare, la riduzione del lattato non si correla con un miglioramento del microcircolo (Hernandez 2012, Puskarich 2016). Un’ulteriore dimostrazione che probabilmente la riduzione dell’acido lattico rifletta e dipenda da meccanismi ancora più vasti è rappresentata dalla correlazione di questo parametro con molteplici indici di flogosi e della coagulazione nel paziente settico (Nguyen 2010).

Le revisioni sistematiche

Nonostante i meccanismi fisiopatologici non siano stati del tutto compresi, vi sono crescenti prove che una riduzione della concentrazione dell’acido lattico si correli con una migliore prognosi. Queste sono state raccolte e sintetizzate in una revisione sistematica del 2014 che si basa sui risultati di 15 lavori (sia trial clinici che studi osservazionali) per un totale di 2647 pazienti (2).

Secondo gli Autori, una qualsiasi riduzione dell’acido lattico si correla a un rischio relativo di mortalità pari a 0,38 (I.C. 95% 0,29-0,50); in altri termini, nei pazienti nei quali si registra una riduzione della lattatemia la mortalità si riduce circa del 60%. Sebbene questi risultati appaiano incoraggianti, l’ampia eterogeneità rilevata impedisce di trarre delle conclusioni definitive. Nel caso in cui vengano presi in considerazione unicamente gli studi effettuati in Pronto Soccorso (in cui sono stati arruolati solo pazienti settici), l’eterogeneità addirittura scompare; in questa caso il rischio relativo segnalato è pari a 0,41 (I.C. 0,31 – 0,55).

Le conclusioni di questo lavoro non possono considerarsi definitive. Innanzitutto gli studi inclusi presentano dimensioni mediamente ridotte (circa 175 pazienti). Questi risultati potrebbero non essere direttamente applicabili in parte a causa dall’età media dei pazienti che, per i soggetti arruolati negli studi in Pronto Soccorso, è pari a circa 60-65 anni, più bassa rispetto a quella della maggior parte dei pazienti che vediamo abitualmente. Infatti, una recente rilevazione di Goto e collaboratori segnalava che negli stati uniti d’America il 49% dei pazienti ricoverati per sepsi aveva più di 70 anni (Goto 2016).

Per completezza, vi segnalo che sono state pubblicate altre due revisioni sistematiche. La prima, di Vincent e collaboratori, prende in considerazione tutti i possibili scenari clinici di impiego (anche terapia intensiva, paziente vittima di trauma o in post-arresto) e, pur senza procedere ad una meta-analisi per l’estrema eterogeneità dei dati, conclude che vi sono prove importanti a supporto dell’impiego del monitoraggio dell’acido lattico (1).

Il secondo lavoro, ad opera di Gu e colleghi, includeva solo trial clinici in cui veniva sperimentato l’impiego di protocolli di rianimazione basati sulla clearance del lattato in pazienti settici. Nella meta-analisi sono stati combinati i dati di 4 studi, 3 dei quali hanno luogo in Terapia Intensiva e 1 in Pronto soccorso, per un totale di 547 pazienti. L’impiego di una strategia terapeutica orientata alla riduzione del lattato si è dimostrata in grado ridurre la mortalità del 35% (Risk Ratio 0,65; I.C. 95% 0,49 – 0,85) (3).

Il trial di Jones e collaboratori

Dei quattro studi analizzati da Gu e colleghi, uno è di particolare interesse: si tratta di un trial randomizzato di non-inferiorità in cui, in pazienti di P.S. con shock settico, è stata confrontata una strategia di rianimazione basata sulla riduzione dell’acido lattico rispetto con una orientata all’aumento della saturazione venosa centrale di ossigeno (ScvO2). Quest’ultimo è il parametro impiegato da Rivers e colleghi nel loro famoso trial del 2001 (per un approfondimento sulla scvO2 si veda questo lavoro).  Una sintesi dello studio è riassunta nella figura seguente.

Figura 1. Sinossi del trial di Jones e collaboratori (4).  Il primo controllo del lattato veniva eseguito ad almeno 2 ore dall’avvio del trattamento, quelli successivi ad almeno 1 ora. Entrambe i gruppi venivano sottoposti al posizionamento del CVC, ma solo nel caso del gruppo ScvO2-oriented veniva accesa l’apparecchiatura per il monitoraggio. SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome, PAS: pressione arteriosa sistolica, CVC: catetere venoso centrale, PVC: pressione venosa centrale, PAM: pressione arteriosa media, Hct: ematocrito.

La valutazione dell’outcome avveniva a 6 ore. La mortalità intra-ospedaliera nei due gruppi era sovrapponibile (17% nel gruppo lactate-based vs. 23% nel gruppo ScvO2-based, riduzione assoluta di rischio 6% (I.C. 95% -3 – 15)); dato che l’intervallo di confidenza comprende anche il valore 0%, la differenza di mortalità non può essere ritenuta statisticamente significativa. Anche il consumo di risorse e la durata della permanenza in Ospedale era simile. In altri termini, il dosaggio seriato del lattato si è dimostrato non inferiore, per guidare la rianimazione di pazienti con shock settico, ad una parametro più complesso da ottenere quale la ScvO2, che riechiede il posizionamento di un catatere venoso centrale.

Dal punto di vista operativo, il problema principale di questo studio riguarda il fatto che solo il 10% dei pazienti hanno ricevuto trasfusioni e dobutamina, ovvero i trattamenti la cui somministrazione si basava sulla valutazione della riduzione del lattato o sul target della ScvO2. Dunque l’impatto del monitoraggio dell’acio lattico potrebbe essere modesto se viene avviato un adeguato trattamento con ossigeno, liquidi e vasopressori fin da subito.

Considerazioni finali

• In generale, la riduzione della concentrazione di acido lattico sembrerebbe essere un valido indicatore di una prognosi migliore dopo l’avvio del trattamento rispetto a concentrazioni stabili o addirittura in aumento.
• L’utilità maggiore dei prelievi seriati dell’acido lattico è evidente nelle fasi iniziali della rianimazione, diciamo entro le prime 6 ore. Questo intervallo di tempo, oltre ad essere quello utilizzato da Jones e colleghi nel loro trial (4), rappresenta anche il periodo in cui vi è la risposta più rapida e significativa della lattatemia ad un’adeguata ottimizzazione emodinamica (Hernandez 2014).
• A fronte di un miglioramento dei parametri vitali e dei segni di perfusione periferica, il riscontro di concentrazioni persistentemente elevate di acido lattico, dovrebbe spingere ad una rivalutazione del paziente e della strategia terapeutica (Henning 2016). In particolare, si dovrebbe procedere ad una più ricerca aggressiva e al trattamento dei focolai infettivi, la cui persistenza potrebbe stimolare la produzione aerobia di acido lattico attraverso meccanismi che abbiamo già citato quali la stimolazione della pompa Na+/K+ ATPasi dipendente e la disfunzione mitocondriale indotta dalla sepsi. Dobbiamo per altro tener conto che, al di là delle percentuali di riduzione, concentrazioni di acido lattico persistentemente elevate a 6 ore sono correlate ad una maggiore mortalità (Lokhandwala 2017, Lee 2016).
• Sebbene l’impatto prognostico positivo sembrerebbe verificarsi per riduzioni pari ad almeno il 10% a 6 ore, le ultime linee guida della Surviving Sepsis Campaign suggeriscono come obiettivo la normalizzazione della concentrazione del lattato in pazienti con iperlattatemia (grado di evidenza (2C)). Ciò però non dovrebbe spingerci però a esagerare nel tentativo di migliorare i parametri emodinamici troppo rapidamente, correndo il rischio soprattutto di somministrare troppi liquidi.
• Per quanto concerne gli intervalli di tempo tra un controllo e il successivo, questi potrebbero attestarsi tra 1 e 2 ore, in base anche all’andamento clinico.
• Diversamente da quanto succede per la stratificazione prognostica, l’impiego delle variazioni della concentrazioni del lattato come target della strategia di rianimazione non poggia su prove di efficaca altrettanto solide. Come abbiamo visto, l’impiego delle variazioni della lattatemia sono risultate non inferiori alla monitorizzazione della ScvO2, per altro verso più complessa. Questa osservazione, se interpretata insieme ai risultati dei recenti trial PROMISE, ARISE e PROCESS, che hanno segnalato l’irrilevanza del monitoraggio ScvO2 per la rianimazione nel paziente con sepsi grave e shock settico, potrebbe fare pensare che anche la monitorizzazione della lattatemia possa avere uno scarso impatto in questa popolazione (Henning 2016). Ciò sembrerebbe confermato dal lavoro di Jones e colleghi (4), secondo cui l’utilità però potrebbe essere limitata alla decisione di trasfondere e somministrare dobutamina, laddove si proceda ad un adeguato carico volemico e si somministrino antibiotici, ossigeno e vasopressori.
• A fronte di alcuni potenziali vantaggi, quale la possibilità di usufruire in Pronto Soccorso di un indice non invasivo che riflette l’emodinamica del paziente, non dobbiamo scordarci però anche potenziali limiti, quali le interferenze determinate dalla somministrazione del ringer lattato, dalla concomitante presenza di cirrosi epatica e da un eventuale contemporaneo trattamento con metformina.

Biblografia

1. Vincent J-L, Quintairos e Silva A, Couto L, Jr, Taccone FS. The value of blood lactate Kinetics in critically ill patients: a systematic review. Crit Care 2016; 20:257. Link
2. Zhang Z, Xu X. Lactate clearance is a useful biomarker for the prediction of all-cause mortality in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2014; 42:2118-2125. Link
3. Gu W-J, Zhan Z, Bakker J. Early lactate clearance-guided therapy in patients with sepsis: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials. Intensive Care Med 2016; 41:862-1863. Link
4. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak, S, et l. Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy. A randomized controlled trial. JAMA 2010; 303:739-746. Link