Una donna in coma con morbo di Parkinson e febbre
Ho incontrato Irene in una domenica di gennaio, affollata e piovosa. Spiccava fra tutti, fra chi si lamentava delle barelle e chi chiedeva da mangiare, per un semplice motivo: era in coma.
L’avevo già intravista 7 giorni prima: mi ricordo lei vigile, collaborante ed esausta per uno scompenso algico in canale stretto lombare; mi ricordo anche il marito caregiver stanco per un’assistenza faticosa per una sempre più debilitante malattia di Parkinson diagnosticata ormai anni fa.
Irene, quel giorno, era stata dimessa in una struttura di sollievo temporaneo per i familiari. Ma spesso non per i pazienti;e non per Irene, che dopo 5 giorni era tornata in Pronto Soccorso.
Il colpevole dell’invio era un “sopore” che aveva indotto all’ingresso cattivi pensieri. Ma che in due giorni erano diventati concreti incubi: Irene non era mai tornata quella di 5 giorni prima, anzi in 48 ore lo stato neurologico era peggiorato, accompagnata da una febbre persistente e sospetta.
Spulcio e ricontrollo tutti gli accertamenti eseguiti:
Esami di laboratorio: leucocitosi con aumento della PCR (WBC 18 x10^3/uL, PCR 9.9 mg/dL), CK iniziale 647 U/L, disionie quali Na 152 mmol/L e K 3.2 mmol/L.
RX torace, esame urine e urocoltura: negativi per fenomeni flogistici.
TC cranio: negativa per lesioni acute.
EEG: non alterazioni riferibili all’epilessia.
Rachicentesi: assenza di cellule, film array negativo.
Una terapia antibiotica empirica era stata prontamente cominciata; un SNG provvedeva a nutrirla; ma nonostante gli sforzi e le rivalutazioni collegiali, dopo 48 ore sapevamo solo cosa non avesse Irene.
Quella mattina vedo Irene ma non la riconosco; lei nemmeno mi vede, chiusa nel suo 3 di GCS febbrile, tremori a riposo agli arti e di un severo ipertono degli arti e assiale; cerco aiuto
nella ripetizione di ematochimici che mi raccontano un miglioramento degli indici di flogosi a fronte di un peggioramento delle CK (2247 U/L).
Cosa mi sta sfugge?
Ripercorro l’ultima settimana di vita di Irene e mi soffermo sul recente soggiorno in dea per 4 giorni.
Penso al mio adagio preferito: “L’ospedale fa male alle persone”.
E penso che per essere una malata di Parkinson in terapia con levodopa/ benserazide, pramipexolo e levodopa/carbidopa, tutto ciò può risultare davvero faticoso.
Non sono brava a fare. Ma sono bravissima a chiedere aiuto. In questo caso ad Alina, brillante neurologa. Che mi sussurra frasi dolci nell’orecchio che suonano così “Parkinsonism-hyperpyrexia syndrome”, da qui in poi chiamata, per essere più fighi, PHS.
Sindrome Parkinson iperpiressia
La PHS è una rara emergenza neurologica dovuta a sospensione o riduzione del dosaggio di levodopa o agonisti della dopamina. E’ una condizione simile alla sindrome neurolettica maligna, ma distinta da essa in termini di clinica più lieve, test di laboratorio meno modificati, prognosi migliore. E’ deve essere distinta anche dalla DHS (Dyskinesia-Hyperpyrexia Syndrome), sindrome ancora più rara causata dall’abuso di farmaci dopaminergici.
Diagnosi Differenziale
| PHS | DHS | Sindrome Serotoninergica | |
| Fattori Scatenanti | Riduzione o sospensione di farmaci dopaminergici; temperature elevate; infezioni; traumi. | Aumento di farmaci dopaminergici; temperature elevate; infezioni; traumi. | Aumento di farmaci serotoninergici. |
| Durata della Malattia | Da pochi giorni a 2 settimane. | Da pochi giorni a 2 settimane. | Solitamente entro le 24 ore. |
| Segni Neuromuscolari | Rigidità, acinesia, tremore, distonia, opistotono. | Discinesia. | Rigidità, acinesia, tremore, clono, iperriflessia, mioclono. |
| Disfunzioni Autonomiche | Tachicardia, tachipnea, ipertensione, ipotensione, sudorazione. | Rare. | Tachicardia, tachipnea, ipertensione, ipotensione, sudorazione, diarrea, rumori intestinali iperattivi, midriasi. |
| Disturbi della Coscienza | Confusione, sonnolenza, stupore o letargia, coma. | Confusione, allucinazioni, stupore o letargia, coma. | Acatisia, ansia, agitazione, confusione, coma. |
Fattori di rischio
I fattori di rischio sono le temperature calde estive, condizioni settiche/infettive latenti, interventi chirurgici, sindromi da malassorbimento gastrointestinale, e prolungata attesa in pronto soccorso.
Questa sindrome si manifesta con febbre, rigidità muscolari, CK aumentata e alterazioni dello stato di coscienza (dalla confusione al coma).
| Segni e Sintomi | • Rigidità muscolare (con o senza tremore) • Iperpiressia (temperatura >38°C) • Riduzione del livello di coscienza (dalla confusione al coma) • Instabilità autonomica (pressione arteriosa labile, tachicardia, diaforesi/sudorazione, incontinenza) • Disartria (difficoltà nel linguaggio) e disfagia (difficoltà a deglutire) |
| Reperti di Laboratorio | • Aumento della creatinchinasi (CK) • Leucocitosi • Alterazione degli indici di funzionalità epatica • Acidosi metabolica |
Diagnosi
Non esistono degli score validati; la diagnosi è unicamente clinica e di esclusione.
| Fase della Diagnosi | Descrizione e Requisiti |
| 1. Identificazione dei Fattori Scatenanti | Presenza di chiari trigger prima dell’esordio, quali: • Riduzione o sospensione di farmaci antiparkinsoniani. • Esaurimento della batteria del generatore d’impulsi DBS. • Ondate di calore (una piccola percentuale di pazienti può non presentare trigger evidenti). |
| 2. Manifestazioni Cliniche Fondamentali | Presenza obbligatoria di: • Ipertermia. • Peggioramento del parkinsonismo. • Livelli elevati di creatinina chinasi (CK). |
| 3. Manifestazioni Cliniche Addizionali | Devono essere presenti almeno due dei seguenti segni: • Stato mentale alterato, disfunzione autonomica, diaforesi (sudorazione), mioclono, rabdomiolisi, distonia o disidratazione. |
| 4. Esclusioni Diagnostiche | Devono essere escluse le seguenti condizioni: • Sindrome neurolettica maligna, sindrome serotoninergica, sindrome discinesia-iperpiressia, colpo di calore, infezioni intracraniche, encefalite autoimmune, shock setticemico, intossicazione da farmaci e crisi tiroidea. |
| 5. Valutazione Specialistica | Se un medico esperto, basandosi sul quadro clinico completo e sugli esami ausiliari, ritiene che un’altra condizione sia più probabile della PHS, deve essere considerata la sindrome alternativa. |
Cosa fare…
Fondamentale, come sempre, la diagnosi precoce.
Il trattamento prevede l’assunzione dei farmaci agonisti della dopamina per qualsiasi via possibile, orale, SNG, transdermica o ev.
Sono stati segnalati casi in cui è stato somministrato anche dantrolene sodico e bromocriptina, ma nessuno studio ne ha dimostrato l’efficacia.
Rimane la necessità di base di un trattamento supportico di terapia idratativa ed antipiretica
| Sostituzione farmaci antiparkinsoniani | • Levodopa (dose pre-morbosa): somministrazione orale, tramite sondino nasogastrico o infusione endovenosa (50–100 mg infusi in 3 ore). • Agonisti della dopamina (orale/nasogastrico): bromocriptina 7,5–15,0 mg 3 volte/die; in alternativa ropinirolo 1–2 mg o pramipexolo 0,18–0,36 mg 3 volte/die. • Via Transdermica: rotigotina 2–4 mg/24 h. • Via Sottocutanea: apomorfina 1,0–2,0 mg/h. |
| Misure di supporto | • Ricovero in terapia intensiva o reparti di alta intensità di cure. • Reintegro dei liquidi per via endovenosa. • Farmaci antipiretici e tecniche di raffreddamento fisico. • Dantrolene: 10 mg/kg al giorno (divisi in 3-4 dosi) se la rigidità è grave e non risponde ad altro. |
| Gestione complicanze | • Terapia antibiotica per eventuali infezioni. • Ventilazione meccanica in caso di insufficienza respiratoria. • Emodialisi in caso di insufficienza renale acuta. |
Prognosi
La mortalità è elevata fra il 10 e il 20%, e l’impatto a lungo termine è severo: in un terzo dei casi gli esiti sono tali da impedire il ripristino dell’abituale performance status del paziente. Forse questo era il messaggio più importante da consegnare ad un caregiver stanco ed una malattia che stava sempre più prendendo il sopravvento nella prospettiva di vita di Irene.
Take home message
Non sempre l’ospedale fa bene e guarisce. Fa male il caos, la fretta, la superficialità, la sensazione che il tempo non sia sufficiente per dare a tutte le persone la giusta attenzione; e probabilmente anche la giusta levodopa.
Conoscere il reale quantitativo di levodopa assunta dal paziente a domicilio è fondamentale; a questo obiettivo può essere utile il calcolo della LEDD (Levodopa Equivalent Daily Dose Calculator), indice che considera tutti i farmaci dopaminoagonisti assunti per calcolare la dose di levodopa equivalente da fornire tramite SNG o altre vie.
Bibliografia
Zhenfu Wang et al, “Dyskinesia‑hyperpyrexia syndrome in Parkinson’s disease: a systematic review”, Clinical Autonomic Research (2021) 31:529–542 – link
Peter G. E. Kennedy et al, “The Parkinsonism-Hyperpyrexia Syndrome”, Neurocrit Care (2009) 10:136–140 – link
Xiong Zhang et al, “Parkinsonism-Hyperpyrexia Syndrome and Dyskinesia-Hyperpyrexia Syndrome in Parkinson’s Disease: Two Cases and Literature Review”, Journal of Parkinson’s Disease 12 (2022) 1727–1735 – link