sabato 18 Settembre 2021

Ipertermia – 2

Antonia

E poi arriva Antonia.

Antonia sembra la sorella di Fabrizia. Anche lei febbre alta ed alterazione dello stato di coscienza. Anche lei non mi parla e trascorre tutto il mio turno al mio fianco. Nella barella del rosso 4. Fissa a 40°C di temperatura.

Paracetamolo, metilprednisolone, metamizolo, acido acetilsalicilico ad alta dosaggio. Ghiaccio in tutte le forme fisiche ed in tutte le modalità. Con un ottimo risultato alla fine del turno: 39.9°.

Esulto come un ossesso per i grandi risultati terapeutici.

Dispero per i pessimi risultati diagnostici: non si tratta di una febbre ma di ipertermia, evidentemente. Gli indici di flogosi sono assenti, i colturali sono partiti. Addirittura l’esame urine è negativo, cosa mai successo nella mi esperienza nel mondo dell’universo femminile.

Guardo con tristezza il flaconcino di ceftriazone, l’antibiotico per tutte le stagioni, sapendo che non mi aiuterà nel trovare una soluzione, una risposta, un strategia.

Mi rivolgo alle poche certezze / caposaldi della mia vita lavorativa e non. Una raccolta anamestica precisa e dettagliata.

Antonia chi sei?

Così scopro Antonia. Una artrosi che la limita, una figlia che le vuole bene, una terapia contro la depressione iniziata pochi giorni prima, una febbre dalla sera precedente che la ha trasformata: adesso giace a letto con gli occhi chiusi senza parlarmi e ogni tanto con delle scosse che non sono brividi. Ed io che penso che forse doveva prendere più antidepressivo per cercare di essere un pò più attiva e meno apatica. Che brillanza!

E come al solito la soluzione arriva da lui: quello che non sopporti, che entra in sala d’emergenza insieme al primario, che ti chiede se la tua paziente al rosso 4 assume la fluoxetina. Tu preghi perchè non ci sia. Pensi anche di nasconderlo ma ne trovi addirittura sette cartine proprio di quel farmaco. E non puoi negare l’evidenza. Neanche una sottile incazzatura che tuttavia copri con una effettiva e meritata stima: verso il tuo collega e verso cosa può fare la serotonina.

Sindrome serotininergica (SS)

La sindrome serotoninergica (SS) è una patologia potenzialmente letale, determinata dalla assunzione di uno o più farmaci ad azione serotoninergica. La maggior parte sono forme lieve-moderate che rispondono alla semplice interruzione del farmaco in questione e migliorano in un giorno. Tuttavia le forme severe spesso richiedono il ricovero in terapia sub/intensiva.

La principale sfida risiede nel riconoscimento corretto: se identificate e trattate in tempo, il paziente generalmente avrà un recupero completo.

L’incidenza di tale sindrome è sicuramente sottodiagnostica dato che una rilevante quota di casi rimane non diagnostica. Perchè la SS rimane ancora attualmente drammaticamente non conosciuta e non riconosciuta. La mortalità di tale sindrome rimane tuttavia ancora elevata (2-12%, a seguito di AKI, insufficienza respiratoria, CID).

Eziologia

La SS si può verificare in due occasioni:

  1. Sovradosaggio di farmaci serotoninergici
  2. Interazione involontaria fra diversi farmaci serotoninergici: o farmaci che agiscono direttamente sul sistema serotoninergico o farmaci che indirettamente incrementano il livello di altri farmaci serotoninergici (inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19)

La maggior parte dei casi si verifica comqunue in paziente con un assunzione del farmaco in range terapeutico, circa il 10% dei casi si sviluppa come overdose. A differenza comunque della NMS, esiste una sorta una relazione fra dosaggio farmacologico e gravità del quadro clinico.

Fra i farmaci con azione serotoninergica ricordiamo:

  • Antidepressivi / Farmaci Antipsicotici: SSRI/SNRI (gli SSRI sono i farmaci maggiormente prescritti nella fascia adulta di età); Antidepressivi triciclici; Inibitori Monoaminoossidasi; Buspirone e trazodone; Litio
  • Oppiodi: fentanyl, meperidina,buprenorfina, idromorfone, tramadololo, metadone, ossicodone, destrometorfano (non morfina e non codeina – per motivi strutturali di composizione biochimica); naloxone
  • Sostanze d’abuso: cocaina / amfetamina / MDMA / LSD / catinoni sintetici
  • Antiepilettici (acido valproico, carbamazepina); Antiemetici (metoclopramide, ondansetron); Antistaminici (Clorfernamina); Antibiotici: Linezolid; Triptani
  • Blu di metilene / Triptofano / Erba di san Giovanni

Patofisiologia

La serotonina è un neurotrasmettitore che possiede effetti centrali e periferici:

  • SNC (tronco encefalico, nucleo del rafe): attenzione, vigilanza, comportamento, umore, termoregolazione, emesi, tono muscolare
  • SNP: Motilità GI, vasocostrizione, broncocostrizione, aggregazione piastrinica

Gli ampi effetti della serotonina sono mediati da numerosi recettori, considerando tipi e sottoclassi, se ne distinguono 14. Fra questi, due sono coinvolti nella patogenesi della SS: il 5-HT1A ed il 5-HT2A (ruolo più importante).

La SS è determinata da un incremento delle concentrazioni sinaptiche di serotonina con una conseguente aumentata attivazione recettoriale. Tale situazioni, determinate spesso da modifiche o interazioni farmacologiche, si creanotramite differenti meccanismi, elencati nella figura sottostante.

Quadro clinico

Solitamente il quadro clinico si manifesta entro 6 – 24 ore dall’inizio o dalla titolazione o dal sovradosaggio del farmaco incriminato ed altrettanto rapidamente si risolvono entro 24 ore dalla sua sospensione generalmente, anche se nelle forme più severe gli effetti possono essere prolungati. La rapida insorgenza e la rapida risoluzione può essere di aiuto diagnostico per distinguere questa forma da altre sindromi.

La triade di presentazione tipica è:

  1. Alterazioni dello stato mentale: ansia / irritabilità / confusione / agitazione / delirium agitato / alllucinazioni / epilessia / coma
  2. Iperattivazione simpatica ed instabilità autonomica: ipertermia (da eccessiva attività motoria), ipertensione, tachicardia, tachipnea, sudorazione, flusnhing, midriasi, nausea, vomito, diarrea
  3. Eccitazione / iperattività / Incremento del tono neuromuscolare: iperriflessia, clono, mioclono, tremori, acatisia con impossibilità a stare fermo fino ad uno stadio finale di rigidità

Questi disturbi possono variare in forme diverse di gravità: lieve, moderata, severo.

Una delle ragioni per cui tale patologia può essere cosi difficile da identificare è l’enorme variabilità della sua presentazione clinica. Ma qualcuno ci può suggerire.

Clono, consigliami tu

Il clono è una forma di iperreflessia, in cui ogni contrazione muscolare determina un ulteriore contrazione riflessa a sua volta. Si può identificare in altre patologie: tossicità anticolinergica, astinenza da baclofene, disfunzione del motoneurone superiore (stroke, sclerosi multipla, trauma, paralisi cerebrale).

L’iperreflessia ed il clono sono spesso gli elementi diagnostici di rilievo nella SS, più frequenti agli arti inferiori che superiori. Nelle forme più lieve è elicitato dalla dorsiflessione del piede; all’aggravarsi del quadro di tossicità il clono diventa spontaneo quasi a mimare una crisi epilettica per poi scomparire dovuto alla condizione di rigidità nelle forme più severe. Esiste anche un clono oculare, anche esso piuttosto patognomonico della patologia.

La mancanza del clono è un elemento che va contro la diagnosi di SS. Tuttavia questo può mancare se:

  • forme severe dove il clono lascia il posto alla rigidità
  • paziente con tremori preesistenti, in cui può essere difficilmente evidenziare il tremore
  • pazienti con malattia neurologica sottostante che possono non manifestare il clono

Laboratorio

Il laboratorio non ci aiuta a fare diagnosi di SS ma ci aiuta ad escludere altre condizioni e valutare possibili complicanze (CID; rabdomiolisi; AKI).

Criteri diagnostici

Lo step fondamentale per identificare correttamente la sindrome è sempre la stesso: riconoscere i pazienti a rischio di svilupparla. Ed i questo caso l’anamnesi farmacologica è il caposaldo per il primo sospetto diagnostico.

Successivamente sarà l’esame fisico a fornire ad identificare gli elementi chiave per una corretta identificazione. Perchè non esiste nessuno altro test definitivo che può diagnosticare una SS.

La letteratura propone differenti criteri clinici diagnostici per la SS; i pù usati sono i criteri di Sternbach e quelli di Hunter.

I criteri di Sternbach sono meno sensibili e specifici rispetto ai più recenti di Hunter che presentano una sensibilità del 84% ed una specificità del 97%.

In entrambi il caposaldo diagnostico è la presenza di uno o più farmaci incrimati e la presenza obiettvabile del clono muscolare.

Tuttavia i criteri clinici presentano dei limiti: l’alterazione dello stato mentale può limitare l’affidabilità della storia anamnestica, le presentazioni precoci possono non avere ancora sviluppati l’ipertermia o i segni motori patologici. Per tale motivo tali criteri possono essere d’aiuto per porre il sospetto ma non per escludere la diagnosi in cui la gestalt e l’acume clinico occupano un ruolo importante.

Diagnosi Differenziale

Una valutazione laboratoristica e strumentale sono utili per escludere altre malattie che possono mimare una SS. Fra questi ricordiamo in diagnosi differenziale:

Terapia

La storia naturale della patologia rivela che alla sospensione del farmaco o dei farmaci in questione, il quadro clinico tenderà a risolversi in circa un giorno. Pertanto la maggior parte dei pazienti (sicuramente le forme lievi) non richiederà nessuna tipo di terapia oltre alla supportive care therapy classica.

La SS ha un rischio di letalità connessa alla condizione ipertermia e di agitazione, che conducono ad una possibile spirale di complicanze neurologiche, respiratorie e metaboliche fino al coma ed alla morte.

Per tale motivo gli obiettivi terapeutici sono:

  1. la defervescenza
  2. il trattamento della agitazione per mantenere il paziente comfortable

Sfebbrare e calmare

Per la defervescenza gli antipiretici non funzionano; fondamentali sono le tecniche di raffreddamento fisico (lenzuoli di raffreddamento, applicazione o diretta immersione nel ghiaccio, bagni freddi, infusioni fredde). Nei casi di ipertermia estreme, l’intubazione con paralizzanti non depolarizzanti è il metodo migliore ed il più rapido per il controllo della temperatura.

Anche il controllo dell’agitazione riducendo l’attività muscolare può favorire il controllo della ipertermia. In questo senso, indicato soprattutto nella necessità di un rapido controllo della sintomatologia. è indicato l’utilizzo di benzodiazepine e dexmedetomidina.

Esiste un antidoto?

La Ciproeptadina (periactin), un antistaminico di vecchia generazione con attività antiserotoninergica ed anticolinergica, può essere considerato come un vero e proprio antidoto.

E’ disponibile solo in formulazione orale, elemento che impedisce una rapida insorgenza d’azione terapeutico; possiede effetti collaterali fra cui ipotensione, sedazione, ritenzione urinaria, tachicardia ed ipertermia.

La dose carico è 12 mg, con un successivo mantenimento di 4-8 mg ogni 4-6 ore.

L’esatta indicazione è incerta: non esistono RCT che hanno dimostrato una sua efficacia ma solo case series o case reports. Molto spesso le forme lievi si risolvono con la sola sospensione del farmaco in causa; nelle forme (lievi)moderate-severe la cirpoeptadina può rivestire un ruolo di symptomatic relief, in associazione ad altri presidu farmacologici sedativi ad azione maggiormente rapida ma soprattutto alla migliore best supportive care, che rimane il caposaldo terapeutico.

Anche la clorprometazina, una fenotiazina antipsicotica con proprietà antiserotoninergiche, è considerato un possibile antidoto efficace ma non è frequente utilizzato a causa della difficoltà di distinguere la SS dalla NMS e dal rischio che la clorprometazina peggiori la NMS. Rispetto alla ciproeptadina, la clorprometazina può essere somministrato parenteralmente, al dosaggio di 50-100 mg intramuscolo o endovena.

Ma come posso distinguere la SS dalla sindrome maligna da neurolettici (NMS)?

Abbiamo discusso della NSM in un precedente post.

Entrambi queste forme sono caratterizzate da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica ed alterato stato mentale. Esistono alcune maggiori differenze sono:

  1. l’esordio e la velocità della progressione: i pazienti con SS manifestano i sintomi entro poche ore dall’inizio di una terapia con agenti serototinenrgici, con sintomi rapidamente progressivi; i pazienti con NMS sviluppano in sintomi lentamente, nel giro di giorni
  2. Gli specifici caratteri motori: la NMS è una sindrome ipocinetica caratterizzata da diffusa rigidità e bradicinesia mentre la SS (nelle forme lieve moderate) è una sindrome ipercinetica con manifestazioni motorie maggiori a livello arti inferiori. Gli SS sono iperriflessici, i NSM sono rigidi.
  3. I meccanismi eziopatogenetici e i fattori causali: la NMS è secondario ad una ipofunzione centrale dopaminergica, la SS è dovuta ad una elevata concentrazione di serotonina

In sintesi

In sintesi per la SS pensa FAST: veloce insorgenza, movimenti veloci (agitazione, iperreflessia), risoluzione veloce; per la NMS pensa SLOW: insorgenza lenta, movimenti lenti (ed iporeflessia) e lenta risoluzione.

Nei pazienti con incapacità alla distinzione fra SS e NMS la letteratura raccomanda la sola terapia con bezodiazepine, dato che la bromocroptina può peggiorare una eventuale SS e gli antipsicoti possono peggiorare ovviamente una NMS.

Ed Antonia?

Ad Antonia ho regalato ghiaccio, antipiretici a volontà, correnti di aria fresca, copertine termiche, infusione di liquidi freddi endovena, nello stomaco e nella vescica. Farmaci miorilassanti e paralitici e anestetici. Ciproeptadina tramite sondino naso gastrico. Tutto inutile per un anima che era diventata troppo calda per non bruciare.

Bibliografia

  1. Tormoehlen LM et al. “Neuroleptic malignant syndrome and serotonin syndrome”. Handb Clin Neurol . 2018;157:663-675
  2. Mullins ME et al. “Evidence supports Cyproheptadine”. Emergency medicine News. January 2021
  3. Gussow L. “No evidence supports using cyproheptadine for treating Serotonin Syndrome”. Emergency medicine News. October 2020
  4. Boyer EW at al. “The serotonin syndrome”. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20
  5. Scotton WJ et al. “Serotonin Syndrome: Pathophysiology, Clinical Features, Management, and Potential Future Directions”. Int J Tryptophan Res . 2019 Sep 9;12 1-14
Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

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