Ipotermia post arresto cardiaco: un argomento caldo dopo TTM2

Gli albori dell’ipotermia

L’uso dell’ipotermia dopo l’arresto cardiaco ha inizio nel 2002. In quell’anno ben due trial vengono pubblicati nella stessa edizione del NEJM. Stiamo parlando del HACA trial (n=273), americano e randomizzato, e dello studio di Bernard (n=77), australiano con disegno quasi-randomizzato (i gruppi erano randomizzati in base a giorno del mese).

Entrambi hanno mostrato come l’ipotermia terapeutica a seguito di un arresto cardiaco per fibrillazione ventricolare migliori l’outcome neurologico.

Tuttavia, le piccole dimensioni del campione e altri difetti metodologici portavano a considerare le evidenze come di bassa qualità. In più, un certo numero di pazienti nel gruppo di controllo ha sviluppato febbre e quindi non era chiaro se i benefici riportati fossero dovuti all’ipotermia o per aver evitato la febbre.

Questi due studi hanno guidato per decenni il trattamento post-arresto cardiaco. Tutte le linee guida internazionali hanno implementato l’ipotermia. Inoltre, sono tra i pochi studi randomizzati ad aver dimostrato un effetto benefico nei pazienti con arresto cardiaco.

Le ultime linee guida dell’European Resuscitation Council pubblicate a Marzo 2021 suggeriscono di scegliere e mantenere una temperatura target ad un valore costante tra 32 e 36°C per almeno 24 h ed evitare la febbre (37.7°C) per almeno 72 ore dopo il ROSC nei pazienti che rimangono in coma per prevenire il danno cerebrale ipossico-ischemico.

TTM

Nel 2013, lo studio TTM(1) pubblicato nel NEJM (RCT multicentrico, multinazionale, in cieco per il valutatore degli esiti, n=950) ha confrontato due rigidi regimi di temperatura target di 33°C e 36°C in pazienti adulti con ROSC dopo dopo un arresto cardiaco extra-ospedaliero di presunta causa cardiaca che rimanevano in coma al momento del ricovero in ospedale.

Lo studio non ha dimostrato alcuna differenza nella sopravvivenza o nell’outcome neurologico a sei mesi (Hazard Ratio di 1,06 per la mortalità a favore di 36°C [95% intervallo di confidenza 0,89-1,28; P=0,51]).

HYPERION

Nel 2019, lo studio HYPERION (n=584) ha mostrato che nei pazienti con coma a seguito di un arresto cardiaco non defibrillabile, l’uso dell’ipotermia a 33°C ha migliorato l’esito neurologico favorevole a 90 giorni rispetto alla normotermia. Nessuna differenza di mortalità.

TTM2: ipotermia vs normotermia

TTM2 ha arruolato 1900 adulti in coma dopo un arresto cardiaco extraospedaliero da presunta causa cardiaca o sconosciuta con qualsiasi ritmo di presentazione. Criteri di esclusione principali erano: ECMO e arresto cardiaco non testimoniato con ritmo di presentazione asistolia (poichè sopravvivenza < 1% in letteratura).

Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere ipotermia a 33°C seguita da riscaldamento controllato oppure normotermia con trattamento precoce della febbre (temperatura corporea ≥37,8°C).

Nel gruppo normotermia, se la temperatura superava i 37.7°C veniva iniziato un raffreddamento attivo con target 37.5°C. L’endpoint primario era la morte per qualsiasi causa a sei mesi. Gli outcome secondari includevano l’esito neurologico funzionale a 6 mesi valutato con la scala di Rankin modificata (mRS, outcome negativo mRS ≥ 4).

Nel braccio intervento l’ipotermia è stata effettuata a 33°C secondo gli standard di riferimento: un raffreddamento precoce, riscaldamento lento e attenzione ad evitare la febbre di rimbalzo (associata ad un outcome neurologico peggiore). Nel braccio controllo, che prevedeva il trattamento precoce della febbre, circa la metà dei pazienti è stata raffreddata in modo attivo con un dispositivo di raffreddamento.

C’era una sostanziale separazione della temperatura per gruppo di trattamento e difficilmente sarebbe stato possibile fare meglio nella pratica clinica. Alcuni dei pazienti nel gruppo normotermico hanno sviluppato febbre e le temperature in questo gruppo erano sostanzialmente simili a quelle registrate nel gruppo di controllo dei primi studi sull’ipotermia dopo l’arresto cardiaco in cui non è stata controllata la temperatura.

Outcome

A sei mesi non si è vista nessuna differenza di mortalità e di outcome neurologico. Il 50% nel gruppo ipotermia e il 48% nel gruppo normotermia era morto (rischio relativo con ipotermia, 1.04; intervallo di confidenza 95% [CI], 0.94-1.14; P=0.37). Il 54% nel gruppo ipotermia e il 54% nel gruppo normotermia ha avuto un esito neurologico sfavorevole (rischio relativo nel gruppo ipotermia, 1.00; 95% CI, 0.91-1.08).

L’ipotermia terapeutica è risultata associata a un rischio significativamente più elevato di aritmie con compromissione emodinamica.

Riflessioni

Ad oggi ci sono quattro diversi tipi di intensivisti al mondo. Quelli che si affidano ai primi studi del 2002 (33°C), quelli che si affidano ai risultati di TTM (36°C), quelli che non sanno decidere (34-35-37°C) e quelli che sono dogmatici o confusi (no TTM). Una risposta definitiva è ancora presto per averla. L’unica cosa da fare è valutare attentamente gli studi e applicarli alla pratica clinica in modo corretto. È molto probabile che alla luce dei dati di TTM2 il ruolo dell’ipotermia post-arresto cardiaco subisca delle variazioni.

I precedenti studi sull’arresto cardiaco che suggerivano il beneficio dell’ipotermia terapeutica erano piccoli e meno rigorosi, metodologicamente parlando, rispetto a studi recenti come il TTM2 trial.

I risultati positivi degli studi randomizzati monocentrici dovrebbero essere interpretati con un altissimo livello di cautela scientifica a meno che non siano confermati da studi randomizzati multicentrici che rappresentano la fase finale della evidence based medicine e possono veramente cambiare la pratica in tutto il mondo (lettura consigliata: Landoni G. Why do multicenter randomized controlled trials not confirm the positive findings of single center randomized controlled trials in acute care?).

La normotermia è meglio di nessun controllo della temperatura? La realtà è che le evidenze a sostegno della normotermia rispetto al mancato controllo della temperatura sono molto deboli a questo punto.

Quello che sappiamo è che l’ipotermia terapeutica a 33°C è associata a un rischio più elevato di aritmie, instabilità emodinamica, infezioni e rallenta il risveglio dei pazienti aumentando la durata della ventilazione e le complicanze. In TTM2 questi effetti collaterali dell’ipotermia erano evidenti. Ad oggi però ci sono solo studi che mostrano un beneficio o nessuna differenza ma mai un danno (in termini di mortalità o outcome neurologico).

Dagli ultimi studi l’ipotermia sembra non avvantaggiare nessun gruppo di pazienti. TTM2 ha mostrato una leggerissima tendenza (non significativa) all’aumento della mortalità nei pazienti raffreddati a 33° rispetto ai controlli (50% vs 48%). Questa osservazione è in realtà in linea con una meta-analisi di soli RCT di alta qualità che utilizzano l’ipotermia per applicazioni diverse dall’arresto cardiaco ed è probabilmente dovuto ad un aumento delle aritmie e infezioni.

Qualche gruppo di pazienti potrebbe trarre maggior beneficio dall’iportermia?

I pazienti arruolati in TTM2 hanno avuto un arresto cardiaco extra-ospedaliero prevalentemente testimoniato (91%) in cui nella maggior parte di casi (80%) gli astanti hanno iniziato la rianimazione cardiopolmonare. Il primo ritmo monitorato era defibrillabile nel 74% dei casi e nel 40% la causa era uno STEMI. In base a dove lavora chi legge, potrà notare che questi pazienti sono moderatamente o molto diversi dalla popolazione generale di pazienti che è abituato a trattare.

Solo considerando l’elevatissima percentuale di RCP da parte degli astanti (in Italia 33% tra tutti gli OHCA), questi pazienti potrebbero sembrare meno gravi, facendo riflettere sulla generalizzabilità dei risultati.

Nello studio osservazionale Callaway et al 2020 (JAMA), l’ipotermia a 33°C era associata a una sopravvivenza migliore rispetto a l’ipotermia a 36°C nei pazienti con condizioni post-arresto cardiaco più gravi ma senza grave edema cerebrale o EEG maligno. Al contrario, l’ipotermia a 36°C era associato a una migliore sopravvivenza tra i pazienti con gravità lieve o moderata.

Nello studio osservazionale Nishikimi et al 2021 (Crit Care Med), l’ipotermia a 33-34°C era stata associata a un migliore esito neurologico solo nei pazienti con gravità moderata ma non in quelli con gravità bassa o alta. Questi 2 studi suggeriscono che più pazienti più gravi hanno migliori outcome con l’ipotermia a 33°C.

Nonostante ciò, in TTM2, anche nei sottogruppi pre-specificati (sesso, età, ritmo cardiaco iniziale, tempo arresto cardiaco-ROSC e presenza o assenza di shock al momento del ricovero) non si è osservato un effetto benefico dell’ipotermia terapeutica in termini di morte o disabilità. I dati di questo studio quindi non supportano l’idea che il tempo arresto cardiaco-ROSC, un surrogato abbastanza valido della gravità dell’ischemia cerebrale, sia un determinante della risposta all’ipotermia.

In futuro, invece di dicotomizzare l’ipotermia tra funziona o non funziona si potrebbe arrivare ad un funziona per alcuni pazienti e quindi passare da un one-size-fits-all ad un trattamento personalizzato per il paziente.

Nella vita reale…

Nel dicembre 2013, dopo la pubblicazione del TTM trial (33 vs 36°C), la gestione della temperatura dopo l’arresto cardiaco extraospedaliero nelle terapie intensive inglesi è cambiata. La temperatura minima e il numero di pazienti con febbre (>38°C) nelle prime 24 ore sono aumentati insieme ad una maggiore mortalità.

Risultati simili sono stati osservati negli Stati Uniti dove l’uso dell’ipotermia terapeutica è diminuito dal 53% nel quarto trimestre del 2013 al 46% nel primo trimestre del 2014 insieme alla sopravvivenza. Anche in Australia e Nuova Zelanda la temperatura media più bassa nelle prime 24 ore in terapia intensiva è aumentata insieme ad un maggiore rischio di febbre e mortalità.

In generale, l’uso del raffreddamento attivo raccomandato dalle linee guida è diminuito dopo la pubblicazione dello studio TTM. L’aumento della temperatura media più bassa potrebbe significare che molti intensivisti hanno adottato 36°C invece di 33°C o abbandonato il controllo della temperatura. Gli studi con risultati negativi possono avere effetti immediati sulla pratica clinica. Anche se lo studio TTM non ha avuto risultati negativi (esiti simili tra 36°C e 33°C), sembra essere stato interpretato negativamente. Dettagli maggiori in questo thread che ho scritto su Twitter.

In conclusione

Ci tengo a sottolineare che non è una gara o una questione di tifare per l’ipotermia o per la normotermia. L’obiettivo è offrire le migliori cure evidence-based ai pazienti post-arresto cardiaco. Nei prossimi anni avremo a disposizione numerose evidenze in più e per questo è importante non trarre conclusioni affrettate.

Ad oggi, i dati provenienti dal TTM2 trial sembrano annunciare un cambiamento maggior sull’uso dell’ipotermia terapeutica dopo l’arresto cardiaco degli adulti. Credo sia un errore pensare che la gestione della temperatura post-arresto cardiaco non abbia alcuna importanza quando in TTM2 metà dei pazienti nel gruppo normotermia è stato raffreddato in modo attivo per aver superato i 37.7°C.

In attesa di uno studio che dimostri una differenza tra TTM con prevenzione della febbre e nessuna gestione della temperatura, è ragionevole adottare una strategia che punti a temperature non superiori alla norma ed evitare la febbre, anche in modo attivo. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati (TTM3?), la febbre dovrebbe essere evitata in modo aggressivo con un target di normotermia (36-37.7°C). Il come varierà a seconda delle risorse locali e della logistica disponibile in ogni realtà. Se fossi un paziente, sicuramente non vorrei avere una temperatura corporea superiore a 37.7°C.

Se l’intenzione è quella di aggiornare i propri protocolli, la strada più prudente ed evidence-based, alla luce anche di quanto accaduto dopo la pubblicazione di TTM1, è di seguire accuratamente il protocollo dello studio TTM2 e monitorare la temperatura interna. Lo standard di cura potrebbe ragionevolmente essere considerato normotermia e trattamento precoce della febbre (temperatura corporea ≥37.8°C) con raffreddamento attivo. Le linee guida molto probabilmente non subiranno grossi cambiamenti se non magari un maggior focus all’evitare la febbre.