27
Mag
2019
14
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Ketamina nel delirium tremens: un (nuovo) uso

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Chi non lavora in Pronto Soccorso non si rende conto di quante cose si possono vedere durante un turno.

Quante storie, quanti incroci, quante coincidenze possono condurre Frank (nome di fantasia) nella tua sala di visita.

Lui è un tipo strano, senza dubbio, e molto particolare la sua storia.

A suo modo, un tipo perbene. Gentile, e molto, anche in questa sua peculiare fase della vita.

E’ un camionista, viene dalla Bulgaria, ma ha lavorato e vissuto in Spagna. Ha, da sempre, un problema con l’alcol, ma lo abbiamo detto, è una persona perbene e non ha mai bevuto durante i suoi servizi, solo nel fine settimana e nei turni di riposo. Ma l’alcol, comunque, comporta molte conseguenze che mal si sposano con la guida, soprattutto di bestioni come i TIR, e alla fine viene licenziato. Frank lascia la Spagna e dopo alcune peripezie, giunge in Italia, da un amico. Non ha risolto il problema con l’alcol, anzi, il licenziamento lo ha peggiorato drammaticamente.

Frank è adesso un etilista in stadio avanzato.

Un pomeriggio Frank raggiunge il mio Pronto Soccorso: è confuso, confabulante, estremamente agitato, vede bambini che “sbucano” dai cassetti, con svariati contenuti allucinatori. E’ tachicardico, diaforetico, iperteso: abbiamo già parlato in questo blog di delirio eccitato, e per certi versi la sindrome astinenziale ne condivide il quadro clinico. La situazione è resa particolarmente strana perché nel suo delirio ci parla in un patois formato da bulgaro, spagnolo, italiano, con qualche parola di francese e di inglese: la sua lingua delirante è la lingua del viaggio che lo ha condotto qui. L’alcolemia arriverà dopo, ma confermerà il sospetto clinico, perchè risulterà assente.

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Quindi, il paziente ha un classico delirum tremens in corso di sindrome astinenziale alcolica, ed è particolarmente severo: il suo CIWA-Ar score (per chi non lo conosce, è molto utile e si può calcolare online) è 42, uno score che richiede di solito alti dosaggi di benzodiazepine, o anche fenobarbital e propofol, e un ricovero in terapia intensiva, spesso con intubazione orotracheale.

Iniziamo a trattarlo con midazolam: il paziente ha un peso di circa 80 kg, e somministriamo 10 mg (poco più di 0.1 mg/kg,  che è la dose iniziale per una sedazione procedurale): dopo dieci minuti, il paziente è ancora agitato, e a questi punti il trattamento classico prevede un potenziamento dei farmaci sedativi: o ulteriore midazolam oppure passare al propofol. Con la conseguenza di compromettere la dinamica respiratoria, con il rischio di doverlo intubare e di iniziare una ventilazione invasiva.

Esiste una alternativa?

Penso alla ketamina, la specialista che toglie molte castagne dal fuoco al medico d’emergenza, e dopo una rapidissima consultazione di PubMed, mi decido: 2 mg/kg in endovena.

Dose dissociativa.

Che non dissocia il paziente: appare (di poco) più calmo, ma rimane confabulante, irrequieto. A questo punto, aggiungo ancora un po’ di midazolam, titolando rispetto alla dose iniziale, e somministro altri 5 mg.

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La ketamina, seppur fallendo l’obiettivo della dissociazione, in questo caso sembra aver risolto la situazione.

Perché?

Per capirlo, dobbiamo pensare alla fisiopatologia della sindrome astinenziale alcolica: l’alcol svolge normalmente una attivazione dei recettori GABA, che deprimono l’attività del sistema nervoso centrale, e inibisce i recettori NMDA, che normalmente lo attivano. L’esposizione cronica all’alcol induce anche un meccanismo di incremento dei neuroni NMDA. Quando l’alcolemia diventa zero, si crea uno sbilancio tra il sistema GABA (che non viene più attivato) e il sistema NMDA (che non viene più depresso) con il risultato di una ipereccitazione incontrollata del sistema nervoso centrale.

Qual è la terapia “classica” della sindrome astinenziale alcolica? benzodiazepine, fenobarbital, propofol.

Dove agiscono questi farmaci? sono tutti GABAergici, cioè si legano al recettore del GABA con azione inibitoria diretta neuronale.

Quindi agiscono tutti solo su uno dei due meccanismi coinvolti nella sindrome astinenziale.

E sull’altro? sui neuroni NMDA possiamo fare qualcosa?

Dove agisce la ketamina?

La ketamina agisce prevalentemente bloccando i neuroni NMDA, e quindi sì, possiamo agire anche sull’altro braccio del meccanismo che causa la sindrome astinenziale alcolica. La ketamina agisce su un sistema normalmente inibito dall’alcol e reso “ipertrofico” dall’esposizione cronica. Per questo, l’associazione midazolam – ketamina sembra essere ideale, almeno da un punto di vista fisiopatogenetico, nella gestione di questi pazienti.

Ma la vita reale spesso è più complicata.

Cosa afferma la letteratura? alcuni lavori recenti (Shah e Pizon) suggeriscono quello che abbiamo intuito: l’aggiunta della ketamina ai farmaci GABAergici migliora la loro risposta, riducendo il loro dosaggio, aumentando la sicurezza del paziente, riducendo la durata di permanenza in terapia intensiva ed in ospedale.

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La ketamina offre inoltre alcuni indiscutibili vantaggi, legati alla sua particolarissima farmacodinamica e alla sua farmacocinetica:

  • non deprime l’attività respiratoria, e quindi, riducendo anche la posologia dei GABAergici, riduce il rischio che il paziente presenti depressione respiratoria;
  • ha una emivita breve, e pertanto riduce il rischio di una sedazione protratta del paziente, con meno rischi di “delirium” iatrogeno successivo.

Perché non ha dissociato il paziente?

Credo che questo dipenda dalla “up-regulation” del sistema NMDA indotta dall’etanolo: un sistema ipertrofico richiede probabilmente quantitativi maggiori di ketamina per raggiungere un livello di dissociazione. E’ un’ipotesi, ovviamente, ma questo spiega i risultati di un lavoro in cui si criticava la ketamina perché, sebbene anche in questo lavoro riduceva i dosaggi delle benzodiazepine, non modificava eccessivamente i livello di agitazione psicomotoria.  Nel nostro caso, però, ha contribuito a sedare il paziente, e questo è dovuto al dosaggio significativamente maggiore somministrato (2 mg/kg, rispetto alla media di 0.23 mg/kg/h del lavoro di Pizon).

Come dicevamo poco sopra, la ketamina in questo paziente non ha fatto il lavoro che ti attendi, ma sembra aver contribuito a risolvere la situazione, e questo per la sua azione su una componente della sindrome astinenziale su cui classicamente non si agisce.

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Un ulteriore freccia nella faretra della ketamina per il medico d’urgenza?

probabilmente sì,  perché svolge un importante ruolo terapeutico in questi pazienti, conservando le sue note caratteristiche di sicurezza. Forse per una sedazione dissociativa sono necessari dosaggi maggiori, ma questo merita indubbiamente qualche studio dedicati.

Ci siamo già occupati di ketamina, sul blog, in diversi ambiti, come quello analgesico. Senza alcun dubbio, questo farmaco si conferma essere molto sicuro e versatile, ma nel paziente con delirium tremens potrebbe davvero favorire il paziente anche in termini di riduzione del rischio e di durata dell’ospedalizzazione.

La ketamina subisce, da sempre, un isolamento ingiustificato. Oltre al suo ruolo sedativo ed analgesico, ha un’ottima azione nella psicosi. E importanti evidenze la inseriscono nella cura della depressione.

La verità è che ancora non conosciamo tutte le possibili azioni del farmaco.

Conosciamo però i suoi vantaggi, soprattutto in termini di sicurezza.

Quindi continuiamo a studiarla, ma evitiamo di averne paura ingiustificata, perchè come scrive Italo Calvino ne “Il barone rampante”

“Se alzi un muro, pensa a ciò che resta fuori”

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6 Commenti

  1. Chiara

    molto interessante!
    ma….e dopo? tu hai usato due farmaci a breve emivita…
    quanto dura l’effetto di una sedazione di questo tipo? come si prosegue? in che contesto ricoverare un paziente di questo tipo (una Med Urg)?
    grazie!

    1. Alessandro Riccardi

      Grazie Chiara! Il dopo è (relativamente) poco interessante in questo discorso, e mi spiego: hai ragione sul fatto della breve emivita e quindi io consiglierei di trattenerlo in medicina d’emergenza o in un reparto dove possa ripetere questi farmaci, perché è probabile che ne debba avere ancora bisogno. Il dato che però vorrei sottolineare è la lucidità che aveva raggiunto al risveglio, e che rende la ketamina molto interessante, e che conferma i dati presenti in letteratura sulla riduzione dei ricoveri in icu e sulla durata dei ricoveri. Lo stesso effetto l’ho notato anche nel trattamento delle psicosi: superata la fase dissociativa, sono più lucidi e a quel punto l’antipsicotico aiuta a risolvere la crisi acuta.

  2. Federico

    Sono uno specializzando di psichiatria, branca in cui la ketamina acquista sempre più interesse. Mi incuriosisce l’uso nelle psicosi, in psichiatria sempre difficoltoso per l’associazione con esordi psicotici (in contesti ludici). Che cosa intendi per psicosi? Agitazioni psicomotorie con distacco dalla realtà? Immagino un uso in fase acuta, per ridurre l’agitazione..

    1. Alessandro Riccardi

      Grazie per il tuo commento e scusa per l’imprecisione nella mia terminologia psichiatrica (immagino dovrai abituarti!). Io l’ho usata sia nel delirium eccitato da sostanze d’abuso (con o senza doppia diagnosi) che nella crisi psicotica in condizioni psichiatriche note e preesistenti. Risposta immediata, rapidità di ripresa e buon controllo della sintomatologia al risveglio! A fronte di sicurezza per le vie aeree e nessun impatto sul QT. Spero (ma non garantisco) di essere stato più chiaro

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