Ketorolac: 20 mg di troppo?

E’ sera. Abbiamo da poco cominciato il turno di notte. Andrea lo specializzando che sta lavorando insieme a me, dice: “hai visto c’è di nuovo il Sig Carmelo… , quel paziente che abbiamo dimesso una settimana fa con una colica renale, pare stia molto male.”  Lo visitiamo rapidamente e lo controlliamo con l’eco. E’ presenta una lieve dilatazione calico pielica a sx. I parametri vitali sono normali, in particolare niente febbre. ” Vedrai che con una fiala di Toradol e una di Fentanest, il dolore sarà sparito nell’arco di pochi minuti.” rispondo sicuro. Andrea mi guarda perplesso:” so che tutti usano il ketorolac da 30 mg ma ho letto su Medscape che sono sufficienti 10 mg, per l’effetto ceiling la quantità che eccede questo dosaggio non è di alcuna utilità, anzi comporta solo un aumento degli effetti collaterali…” Mi piace lavorare con i colleghi più giovani, perché imparo sempre qualcosa.

Vediamo un po’ più da vicino di cosa stiamo parlando. E’ stato da poco pubblicato su Medscape un articolo dal titolo: Why ED Physicians Overprescribe Ketorolac che ha approfondito questo tema.

Preambolo

Nonostante vi siano dati di letteratura  a favore del cosiddetto effetto tetto , (gli anglosassoni preferiscono usare il termine soffitto, ceiling), dove superata una certa dose, 10 mg nel caso del ketoralac,  non si hanno vantaggi terapeutici ma solo un aumento degli effetti collaterali, le attuali indicazioni anche da fonti autorevoli come il Tintinalli rimangono quelle di utilizzare dosaggi da 3 o 6 volte superiori.

• A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity Rheumatol Int 2012
• Ducharme J. Acute pain management in adults. In: Tintinalli’s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2010.

Gli studi

Diversi studi sono a favore dell’effetto ceiling

• nello studio di Staquet vennero paragonati 3 diversi dosaggi di ketorolac – 10-30-90 mg – rispetto al placebo su 126 pazienti affetto da dolore neoplastico moderato severo. Il ketorolac fu superiore al placebo e non ci fu differenza nel controllo del dolore a seconda del dosaggio utilizzato. A double-blind study with placebo control of intramuscular ketorolac tromethamine in the treatment of cancer pain. J Clin Pharmacol 1989. C’è da dire che in questo studio gli effetti collaterali erano comunque stati modesti.
• nello studio di Minotti et al pubblicato su Pharmacotherapy nel 1998 non vi fu differenza significativa nella capacità di lenire il dolore  tra ketorolac 10 mg 30mg e diclofenac 75 mg quando somministrati a pazienti affetti da dolore neoplastico A double-blind study comparing two single-dose regimens of ketorolac with diclofenac in pain due to cancer.
• Nel 1998 su Anesthesia and Analgesia è stato pubblicato un lavoro che ha messo a confronto diversi dosaggi di ketorolac  (5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, o 30 mg) con il placebo in aggiunta a  dosi di morfina. I risultati evidenziarono un consistente risparmio del dosaggio di morfina dei 7,5 mg di ketorolac rispetto ai 5 mg o al placebo. Dosaggi superiori di ketorolac non aggiungevano alcun beneficio in termini di analgesia in pazienti sottoposti ad intervento di stabilizzazione della colonna vertebrale. Dose-response of ketorolac as an adjunct to patient-controlled analgesia morphine in patients after spinal fusion surgery.
• In uno studio randomizzato in doppio cieco su 125 donne operate di chirurgia addominale ginecologica maggiore è stato paragonato il trattamento analgesico con morfina 2 e 4 mg con ketoralac 10 e 30 mg per via endovenosa. I risultati non dimostrarono differenze significative tra i diversi tipi di trattamento. Intravenous ketorolac tromethamine versus morphine sulfate in the treatment of immediate postoperative pain.
• A conclusioni analoghe giunsero gli autori dello studio  Comparison of intravenous ketorolac tromethamine and morphine sulfate in the treatment of postoperative pain Phatmacotherapy 1990 sul controllo del dolore post-operatorio

Gli effetti collaterali

S.M.Motov, autore dell’articolo su Medscape incentra poi  la sua attenzione sugli effetti collaterali e in particolar modo sul rischio emorragico:

• Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs.Arch Intern Med 1998
• Retrospective analysis of perioperative ketorolac and postoperative bleeding in reduction mammoplasty Can J Anaesth 2012
• Effect of ketorolac on bleeding time and postoperative pain in children: a double-blind, placebo-controlled comparison with meperidine. J Clin Anesth. 1996
•  Perioperative Ketorolac tromethamine and postoperative hemorrhage in cases of tonsillectomy and adenoidectomy. Laryngoscope. 1995

effetti collaterali di cui abbiamo parlato precedentemente in un altro post , così come delle note AIFA che ne limitano l’utilizzo al dolore post operatorio moderato-severo e a quello delle coliche renali.

Le conclusioni di Motov sono quindi che, pur nelle more di ottenere studi randomizzati focalizzati sull’effetto analgesico e la sicurezza dei diversi dosaggi di ketorolac nella gestione del dolore in pronto soccorso, la limitata quantità di dati attualmente disponibile non supporterebbe l’uso di dosi superiori ai 10 mg.

L’argomento è sicuramente degno di approfondimento anche in considerazione del noto potere gastrolesivo del farmaco ; sono così andato a vedere quali siano le indicazioni posologiche riportate nel foglietto illustrativo del farmaco

L’USO ENDOVENOSO DEL PREPARATO È RISERVATO AGLI OSPEDALI E ALLE CASE DI CURA.

Adulti

In situazioni caratterizzate da dolore acuto intenso (come ad esempio nella terapia d’attacco del dolore post-operatorio) è consigliata una dose iniziale di 10 mg, seguita da dosi di 10-30 mg che possono essere ripetute, in caso di necessità, dopo 4-6 ore, utilizzando la dose minima efficace. Se necessario il trattamento può proseguire ad intervalli maggiori; non deve comunque essere superata la dose giornaliera di 90 mg.

Anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni.

Coliche renali

La posologia consigliata è una fiala da 30 mg per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

e quella che dovrebbe essere l’evidenza attualmente in nostro possesso su Dynamed 

Queste le indicazioni di massima:

• la somministrazione endovenosa andrebbe eseguita per un tempo  ≥15 secondi
• al fine di minimizzare gli effetti collaterali sul sistema cardiovascolare e gastrointestinale è bene somministrare il dosaggio minimo efficace e per il minor tempo possibile
• Per il breakthrough pain, dolore intenso episodico, meglio supplementare con basse dosi di oppiacei, se non controindicati, che non aumentare la posologia o la frequenza di somministrazione del ketoralac

Dosaggio

Bambini (2-16 anni)

ev: 0,5 mg/kg max 15 mg

im: i mh/kg max 30 mg

ma come si evince dal foglio illustrativo in Italia l’uso nei bambini è controindicato

Adulti

ev: 30 mg , pazienti di peso <50 kg: 15 mg

im: 60 mg. 1 <50 kg: 30 mg.

Dosi multiple

im o ev: 30 mg ogni 6 ore <50 kg 15 mg ogni 6 ore

Passaggio dalla terapia parenterale a quella orale

• prima dose orale 20 mg seguita da 10 mg ogni 4-6 ore (dose massima nelle 24 ore 40 mg) –
• <50 kg:10 mg ogni 4-6 ore (dose massima nelle 24 ore 40 mg)

Cirrosi epatica

Non ci sono dati certi, ma dalle evidenze disponibili non esmbrerebbe necessario eseguire aggiustamenti psologici

Insufficienza renale

Sicurezza non certa in pazienti con valori di creatinina > 5mg/dl o in trattamento emodialitico. Negli altri casi comportarsi come nei pazienti adulti di peso <50 kg

Anziani 

Lo stesso discorso vale per gli anziani – utilizzare dosaggi dei pazienti di peso inferiore ai 50 kg

Considerazioni personali
L’idea di poter ridurre la posologia del ketoroloc e in questo modo anche i suoi effetti collaterali, è senza dubbio molto allettante, ma come espresso in diversi commenti al post su Medscape, credo che prima di sposare tout court   la causa dell’azione tetto di questo farmaco dovremmo porci alcune domande:
– gli studi a favore dell’effetto ceiling sono stati condotti in ambiti diversi dal pronto soccorso, le loro conclusioni possono quindi estendersi in modo automatico a questo setting?
– Questi stessi lavori sono piuttosto datati, è possibile che risultati così importanti e anche convenienti dal punto di vista economico siano stati così a lungo misconosiuti?
Come molti altri penso siano necessari ulteriori studi che valutino l’efficacia e la sicurezza di basse dosi di ketorolac in pronto soccorso, sino ad allora credo che dovremmo continuare a seguire le attuali indicazioni di letteratura, anche se l’idea di verificare  da subito se 10 mg valgono in termini di effetto antidolorifico i 30 mg abitualmente utilizzati, è veramente attrattiva,  soprattutto quando si opti con un trattamento combinato con gli oppiacei.
Ketorolac and morphine for analgesia in acute renal colic: Is this combination more effective than monotherapy?
Non smettendo di ricordare che l’uso endovenoso di questo farmaco andrebbe limitato alla colica renale e al dolore post-operatorio di tipo moderato severo, come suggerito dalle mai abbastanza citate note AIFA.