La Graziella…  bloccata!

“La Graziella è bloccata!”

Così esordisce Mario Guarino una mattina durante il giro al letto di una paziente roteando la sonda tra l’addome ed il torace. “La Graziella non si piega!”, continua tra gli sguardi stralunati di medici ed infermieri presenti nella stanza.

Medicina d’urgenza dell’Ospedale C.T.O. di Napoli. Graziella dorme, dorme, dorme… risvegliabile su chiamata ma, a tratti e, spesso, solo in risposta al dolore.

Quando è giunta nel nostro PS due giorni prima non era così soporosa.

Francamente dispnoica sì e, a detta sua al triage, da più di una settimana.

Per il riscontro di una SpO₂ pari al 75%, accedeva rapidamente in sala visite come codice rosso. L’EGA arteriosa confermava la SpO₂ e dava i seguenti valori:

• pH 7,21
• PaO₂ 56 mmHg
• PaCO₂ 52 mmHg,
• HCO₃^– 20,8 mmol/L
• Lattati 1,9 mmol/L
• Na⁺ 128 mEq/L
• K⁺ 5,6 mEq/L
• Cl^– 98 mEq/L
• P (A-a) O₂ 29 mmHg
• P/F 267 mmHg

Un chiaro quadro di acidosi mista, sia respiratoria che metabolica da perdita di bicarbonati. Nessuna alterazione all’ECG.

Ipertesa, diabetica, obesa, ex fumatrice con BPCO; MRC IIIb; anemia sideropenica… Insomma, Graziella era come tante altre pazienti che quotidianamente troviamo sui lettini delle sale rosse dei PS.

Dall’esame obiettivo

Murmure vescicolare diffusamente ridotto, l’addome globoso per adipe, con inoltre succulenza a buccia d’arancia improntabile in sede addominale laterale sinistra maggiormente che a destra, e edemi declivi colonnari al ginocchio.

Alla POCUS

B-profile bilateralmente, con linea pleurica diffusamente irregolare e addensamenti subpleurici variabilmente sparsi, versamento pleurico moderato presente in circa due scansioni a destra, minima imbibizione della base sinistra. VCI dilatata fino a 2,4 cm in proiezione sottocostale, scarsamente collassabile in inspirazione. Sezioni cardiache destre dilatate in toto, TAPSE ridotto (ma non è stata segnata la misurazione in cartella clinica) con insufficienza tricuspidalica lieve, PAPS 40 mmHg, per quanto valutabile in finestra cardiaca non ottimale. Atrio sinistro dilatato, ma ventricolo sinistro nei limiti con FE 45%.

Gli esami ematochimici

Indici di flogosi appena appena mossi; creatinina 2,44 mg/dl, e-GFR 18,5 ml/min/1,73 m² e azotemia 135 mg/dl, come da danno renale acuto con importante contributo pre-renale, K⁺ 6,3 mEq/L. Minimo rialzo del BNP (305 pg/ml), D-dimero nei limiti, screzio hsTNI 28 ng/L. Hb 7,6 g/dL, a MCV ridotto e RDW aumentato, con Fe⁺⁺ 27 mcg/dl e T-Sat 7%.

La diagnosi, a questo punto, è fatta: riacutizzazione di BPCO condizionante scompenso cardiaco destro, aggravante e aggravato dalla malattia renale cronica della paziente.

Si applica O₂ a 4L/min in cannule nasali pensando potessero esser sufficienti. Intanto, si corregge l’iperkaliemia con glucosata tamponata, si imposta terapia diuretica con furosemide ev, e si somministra metilprednisolone 40 mg 2 fl/die e MgSO₄ 1 gr 2fl.

Il tempo dell’esito del tampone molecolare e, appena disponibile un posto letto per la paziente, viene accolta nell’area di Sub-Intensiva della Medicina d’Urgenza per la prosecuzione delle cure…

Ma Graziella non migliora: per mancata risposta a cannule nasali prima e Maschera Venturi fino al 60% poi, si imposta NIV modalità PSV PS 15 PEEP 5 FiO₂ 50%.

Qualcosa non quadra.

Il diaframma di Graziella è praticamente fermo, paralizzato!

L’eco ce lo mostra chiaramente.

Dunque, a contribuire alla “pump-failure” della nostra paziente c’era anche l’ipomotilità del suo diaframma.

Diversi lavori hanno mostrato come sia possibile definire l’entità della disfunzione diaframmatica con l’uso degli ultrasuoni:

• Santana PV, Cardenas LZ, Albuquerque ALP, Carvalho CRR, Caruso P. Diaphragmatic ultrasound: a review of its methodological aspects and clinical uses. J Bras Pneumol. 2020 Nov 20;46(6):e20200064. doi: 10.36416/1806-3756/e20200064. PMID: 33237154; PMCID: PMC7909996.
• Boussuges A, Rives S, Finance J, Brégeon F. Assessment of diaphragmatic function by ultrasonography: Current approach and perspectives. World J Clin Cases. 2020 Jun 26;8(12):2408-2424. doi: 10.12998/wjcc.v8.i12.2408. PMID: 32607319; PMCID: PMC7322428.
• Boussuges A, Finance J, Chaumet G, et al. Diaphragmatic motion recorded by M-mode ultrasonography: limits of normality. ERJ Open Res 2021; in press (https://doi.org/10.1183/23120541.00714-2020).

La tecnica

Sonda convex 2,5.5 MHz da posizionare longitudinalmente, con repere verso la spalla omolaterale del paziente, tra la linea medio-claveare e l’ascellare media a destra, usando il fegato quale finestra acustica, e tra la linea ascellare anteriore e posteriore a sinistra, dove invece si ricercherà la milza per ottenere la migliore immagine del diaframma. Le rilevazioni di Tdi (ispessimento diaframmatico), TR (rapporto di ispessimento) e TF (frazione d’ispessimento) si avvalgono della metodica M-mode, orientando la linea perpendicolare all’emidiaframma posteriore.

Un ispessimento diaframmatico minimo di 1,1-1,2 mm esclude la presenza di atrofia.

L’escursione diaframmatica ottimale (Tdi) è di almeno 10 mm, con v.n. medio pari a: 20-25 mm durante un’inspirazione standard, 30 mm durante sniffing, 60 mm durante un’inspirazione profonda.

Nota la Tdi in inspirazione (Tdi insp) e in espirazione (Tdi esp), si possono misurare

• TR (thickening ratio), rapporto tra l’ispessimento diaframmatico in inspirazione ed espirazione: Tdi insp/Tdi esp, normale se >1,2 cm;
• TF (thickening fraction): [(Tdi insp – Tdi esp)/Tdi esp]*100, normale se >20%, al di sotto del quale si parla di paralisi diaframmatica.
• Il rapporto destra/sinistra: v.n. 0,5-1,6.

Da alcuni studi è anche emerso come un’escursione diaframmatica cut-off di 11-14 mm con TF >30% sia predittiva di weaning di successo dal ventilatore in pazienti intubati.

• Theerawit P, Eksombatchai D, Sutherasan Y, Suwatanapongched T, Kiatboonsri C, Kiatboonsri S. Diaphragmatic parameters by ultrasonography for predicting weaning outcomes. BMC Pulm Med. 2018 Nov 23;18(1):175. doi: 10.1186/s12890-018-0739-9. PMID: 30470204; PMCID: PMC6251135.
• Tenza-Lozano E, Llamas-Alvarez A, Jaimez-Navarro E, Fernández-Sánchez J. Lung and diaphragm ultrasound as predictors of success in weaning from mechanical ventilation. Crit Ultrasound J. 2018 Jun 18;10(1):12. doi: 10.1186/s13089-018-0094-3. PMID: 29911284; PMCID: PMC6004341.
• Turton P, ALAidarous S, Welters I. A narrative review of diaphragm ultrasound to predict weaning from mechanical ventilation: where are we and where are we heading? Ultrasound J. 2019 Feb 28;11(1):2. doi: 10.1186/s13089-019-0117-8. PMID: 31359260; PMCID: PMC6638615.

In letteratura è presente anche uno studio che evidenzia come una TF <20% predice il fallimento dello svezzamento dalla NIV meglio di pH <7,25.

• Marchioni A, Castaniere I, Tonelli R, Fantini R, Fontana M, Tabbì L, Viani A, Giaroni F, Ruggieri V, Cerri S, Clini E. Ultrasound-assessed diaphragmatic impairment is a predictor of outcomes in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease undergoing noninvasive ventilation. Crit Care. 2018 Apr 27;22(1):109. doi: 10.1186/s13054-018-2033-x. PMID: 29703214; PMCID: PMC5921560.

Il farmaco

Al fine di migliorare l’attività respiratoria della paziente, si è deciso di effettuare un trial di stimolazione del diaframma con il Levosimendan, e di monitorarne gli effetti proprio mediante l’ecografia del diaframma, ogni ora dall’avvio dell’infusione del farmaco, e un’emogasanalisi di controllo al tempo 0, immediatamente prima dell’avvio dell’infusione, a 6, 12 e 24 h dall’inizio.

Già è risaputa l’azione del levosimendan quale terapia di salvataggio nello scompenso cardiaco acuto refrattario a dobutamina, per migliorare la funzione diastolica e conseguentemente l’output cardiaco a fronte di minor consumo cardiaco di O₂, e quale terapia alternativa per il trattamento dello shock settico decatecolaminizzando e stimolando il metabolismo. Si tratta infatti di un Ca⁺⁺ sensitizer, che facilita la contrattilità del miocardio rendendo la troponina C più responsiva al calcio a parità di concentrazione, oltre che di un vasodilatatore, aprendo i canali del K⁺ ATP-dipendenti sul circolo coronarico (con conseguente maggiore apporto di O₂), polmonare (determinante il calo di resistenze, causa di ipertensione polmonare) e periferico (miglior perfusione e riduzione del rapporto L/P – lattati/piruvati). In più, avrebbe un’azione a livello genetico, bloccando la trascrizione di NF-kB e l’espressione di iNOS.

• Juguet W, Fard D, Faivre L, Koutsoukis A, Deguillard C, Mongardon N, Mekontso-Dessap A, Huguet R, Lim P. Levosimendan Plus Dobutamine in Acute Decompensated Heart Failure Refractory to Dobutamine. J Clin Med. 2020 Nov 9;9(11):3605. doi: 10.3390/jcm9113605. PMID: 33182314; PMCID: PMC7695257.
• Herpain A, Bouchez S, Girardis M, Guarracino F, Knotzer J, Levy B, Liebregts T, Pollesello P, Ricksten SE, Riha H, Rudiger A, Sangalli F. Use of Levosimendan in Intensive Care Unit Settings: An Opinion Paper. J Cardiovasc Pharmacol. 2019 Jan;73(1):3-14. doi: 10.1097/FJC.0000000000000636. PMID: 30489437; PMCID: PMC6319595.

Poco noto, invece, è che il Levosimendan migliora anche la risposta delle fibrocellule muscolari diaframmatiche al calcio, per mezzo di una stabilizzazione dell’interazione con la troponina C, senza incremento del consumo energetico. Tutto ciò nonostante eventuali modifiche genetiche o post-traduzionali della proteina TITINA, spesso causa della disfunzione diaframmatica, perché, se poco rigida, allontana actina e miosina e riduce l’efficacia dell’attività contrattile del sarcomero.

• Doorduin J, Sinderby CA, Beck J, Stegeman DF, van Hees HW, van der Hoeven JG, Heunks LM. The calcium sensitizer levosimendan improves human diaphragm function. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jan 1;185(1):90-5. doi: 10.1164/rccm.201107-1268OC. PMID: 21960535.
• van der Pijl RJ, Granzier HL, Ottenheijm CAC. Diaphragm contractile weakness due to reduced mechanical loading: role of titin. Am J Physiol Cell Physiol. 2019 Aug 1;317(2):C167-C176. doi: 10.1152/ajpcell.00509.2018. Epub 2019 May 1. PMID: 31042425; PMCID: PMC6732419.

Nella nostra paziente poteva allora contribuire sicuramente a ridurre la disfunzione ventricolare destra, ma anche direttamente a implementare la contrattilità diaframmatica. E volevamo verificarlo e… vederlo.

Allora…

In paziente in modalità A/PCV PI 20 PEEP 7 FiO₂ 30% FR 18 Rampa 100% I:E 1:2,5, al momento dell’inizio dello studio la migliore in termini di beneficio per la paziente, si è avviata l’infusione di Levosimendan 0,1 mcg/kg/min a 2,2 ml/H in pompa siringa per 24 h.

Ogni misurazione è il risultato della media di tre rilevazioni ecografiche per lato, tenendo allora anche conto degli sforzi inefficaci e doppi triggers della paziente, mai perfettamente accoppiata al ventilatore. Verranno illustrati i valori più significativi emersi dalle misurazioni.

Tempo 0 (prima dell’avvio del farmaco in infusione)

Si riporta una delle tre rilevazioni per lato a destra e sinistra rispettivamente, ad esempio della metodica di campionamento. Prima dell’inizio dell’infusione del farmaco, il rapporto Tdi insp/Tdi esp era pari a 0,938 a dx, 1,116 a sx (v.n. >1,2 cm); TF: -6,25% a dx, 11,68% a sx (v.n >20%); Tdi insp dx/Tdi insp sx 0,392 (v.n 0,5-1,6). Presente la contrazione minima di 1,1 mm che esclude atrofia muscolare.

Tempo 1 H

Dopo un’ora di infusione di Levosimendan, già “ad occhio” è evidente la sorprendente maggior escursione diaframmatica a dx. Il rapporto Tdi insp/Tdi esp (sempre campionato effettuato la media di tre rilevazioni per lato) era pari a 1,15 a dx, in lieve aumento, 1,02 a sx, inferiore al precedente (v.n. >1,2 cm); TF: 13% a dx, con importante incremento, 3,90% a sx, in calo (v.n >20%); Tdi insp dx/Tdi insp sx 0,92, rientrato in range (v.n 0,5-1,6). Sempre presente la contrazione minima di 1,1 mm che esclude atrofia muscolare.

Tempo 2 H

A due ore, il rapporto Tdi insp/Tdi esp era pari a 1,25 a dx, in ulteriore aumento, 1,15 a sx, sovrapponibile alla misurazione a tempo 0 (v.n. >1,2 cm); TF: 25% a dx, raddoppiata rispetto ad un’ora prima, 15% a sx, poco maggiore della misurazione a tempo 0 (v.n >20%); Tdi insp dx/Tdi insp sx 1, in range (v.n 0,5-1,6).

Tempo 6 H

6 ore dopo, il rapporto Tdi insp/Tdi esp era pari a 1,23 a dx, non c’è stato maggiore aumento, 1,1 a sx, sovrapponibile alla misurazione a tempo 2 H (v.n. >1,2 cm); TF: 22% a dx, 10% a sx, di poco inferiore alla misurazione a tempo 0 (v.n >20%); Tdi insp dx/Tdi insp sx 1,27, non solo in range ma anche in crescita (v.n 0,5-1,6).

Conclusioni

Man mano che proseguiva l’infusione endovenosa del Levosimendan si evince, dai dati registrati, un progressivo miglioramento dell’escursione diaframmatica destra, fino ad un valore percentuale di TF efficace, ed un incremento del rapporto tra ispessimento destro e sinistro, fino a rientrare nel range della contrazione valida. Non si è riusciti ad ottenere valori significativi sull’emidiaframma sinistro, in realtà già discreti all’inizio, forse per il decubito della paziente tendenzialmente inclinata sul fianco sinistro, che rendeva difficoltosa la visualizzazione dell’emidiaframma sinistro e il campionamento delle misurazioni; e un tessuto sottocutaneo e, probabilmente, il terzo spazio lì particolarmente imbibiti, limitanti ulteriormente l’escursione diaframmatica.

Il drammatico ed immediato cambiamento della linea diaframmatica in M-mode in poche ore già non più piatta potrebbe essere ascrivibile alla rapida farmacocinetica del Levosimendan, secondo la quale il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge proprio nelle prime 1-2 ore, mentre la massima concentrazione dei metaboliti meglio noti OR-1855 e OR-1896 si verifica successivamente a due giorni.

• Antila S, Sundberg S, Lehtonen LA. Clinical pharmacology of levosimendan. Clin Pharmacokinet. 2007;46(7):535-52. doi: 10.2165/00003088-200746070-00001. PMID: 17596101.

Dall’emogasanalisi arteriosa è evidente il calo della pCO₂ già a 6 h, benché senza variazioni dell’acidemia per persistente perdita di HCO₃^–, con anche un lieve ma continuo aumento della CaO₂ calcolata da 10,8 al tempo 0 a 10,98 a tempo 6 H, 11,01 a tempo 12 H, 10,94 a tempo 24 H.

Il Levosimendan allora probabilmente funziona sul serio sul diaframma dei pazienti, come sul loro cuore.

Il TAPSE già all’inizio del nostro studio era 2,5 cm, non più ridotto come segnalato all’ingresso, eppure è ulteriormente aumentato a 3,5 cm a sole 6 h di infusione. Non sono state riscontrate tuttavia modifiche nella collassabilità cavale.

L’effetto sul TAPSE può essere però spiegato anche dal fatto che, per facilitare lo svuotamento del terzo spazio nello scompenso destro della paziente, durante tutta la degenza è stata implementata la terapia diuretica con 2 fiale di furosemide 20 mg dopo albumina 20% 50 ml (1 fiala/die) e dopo ogni bolo ipertonica al 3% 125 ml (2 boli/die) per richiamare liquidi dal terzo spazio, con l’obiettivo di mantenere attiva la diuresi, come evidenziato dai lavori riportati in seguito. In più, è stato supplementato bicarbonato di sodio 0,5 mEq/Kg/die, ipotizzata un’acidosi tubulare renale di tipo IV dalla raccolta anamnestica della paziente.

• Paterna S, Parrinello G, Amato P, Dominguez L, Pinto A, Maniscalchi T, Cardinale A, Licata A, Amato V, Licata G, Di Pasquale P. Tolerability and efficacy of high-dose furosemide and small-volume hypertonic saline solution in refractory congestive heart failure. Adv Ther. 1999 Sep-Oct;16(5):219-28. PMID: 10915397.
• Griffin M, Soufer A, Goljo E, Colna M, Rao VS, Jeon S, Raghavendra P, D’Ambrosi J, Riello R, Coca SG, Mahoney D, Jacoby D, Ahmad T, Chen M, Tang WHW, Turner J, Mullens W, Wilson FP, Testani JM. Real World Use of Hypertonic Saline in Refractory Acute Decompensated Heart Failure: A U.S. Center’s Experience. JACC Heart Fail. 2020 Mar;8(3):199-208. doi: 10.1016/j.jchf.2019.10.012. Epub 2020 Feb 5. PMID: 32035891; PMCID: PMC7814403.

“LA GRAZIELLA” in Italia è sinonimo di bicicletta. Un nome proprio di donna che dagli anni Sessanta – precisamente dal 1964 – identifica il piccolo velocipede pieghevole compagno fedele delle primavere e delle estati dei bambini e dei ragazzi dell’epoca.

Ma anche dei decenni successivi, come ha scritto il giallista Gianrico Carofiglio in un suo romanzo: “Erano gli anni Settanta, c’erano i pantaloni a zampa di elefante, il frigorifero Minerva, “Rischiatutto”, il mangiadischi, Claudio Baglioni…, la Graziella, e in giardino una piscina arancione di plastica gonfiabile” (G. Carofiglio, “La casa nel bosco”, Rizzoli, Milano 2014).

La storica dell’arte Maria Perosino (1961-2014) ha spiegato in che modo la Graziella entrava nella vita degli italiani: “Le cose funzionavano così: fra la terza e la quarta elementare tutti i bambini, indistintamente, abbandonavano le loro minuscole biciclette – su cui ormai pedalavano ingobbiti, le ginocchia al mento – e passavano di schianto a una bici di taglia superiore, quasi sempre, appunto, una Graziella. Non era ancora una bici da grandi, ma aveva ruote di medie dimensioni e bastava pedalare con un po’ di energia per prendere velocità.” (M. Perosino, “Le scelte che non hai fatto”, Einaudi, Torino 2014).

La vera innovazione della Graziella – il cui progetto si deve al genio del designer lombardo Rinaldo Donzelli e i cui primissimi esemplari furono prodotti dall’azienda Carnielli di Vittorio Veneto con brand Bottecchia – consisteva nel fatto che era pieghevole, rispondendo, così, al desiderio di trasportarla in ogni dove. Coniugare stile, funzionalità e brand fu una vera rivoluzione! In queste foto la vediamo, tra l’altro, inforcata dall’attrice francese Brigitte Bardot (era la sua “Rolls Royce”, secondo una réclame dell’epoca) e appoggiata al corpo di un perplesso Salvador Dalí, immortalato su una strada di Parigi mentre trasporta alcune sue opere.

Tratto da un’idea del dr. Mario Guarino, direttore del Pronto Soccorso e Medicina d’Urgenza del C.T.O. di Napoli, accolta senza pensarci un attimo e con grande curiosità dalla mitica dr.ssa Giovanna Cristiano, dirigente medico che aveva in carico la paziente, e da me, giovane specializzanda della scuola MEU dell’Università di Pavia, felicemente in trasferta presso di loro xD 😉

To be continued…