L’Acqua e lu Sali: voce fuori dal coro sulle iponatremie. Parte 1

Scrivere di iponatremie non è mai semplice! E’ un argomento sfuggente e con poche reali evidenze scientifiche al riguardo… Spero di non aver fatto una “grandissima minchiata”!

“L’acqua e lu Sali” di Giuseppe Pitrè

Si cunta, e s’arricunta che ‘na vota cc’era un Re, cu tri figli fimmini.
Sti tri figli fimmini ‘na jurnata essennu a tavula, lu patri cci dissi:

Ora va, vidiemu cu’ mi voli beni di vuàtri tri.
Si vôta la granni: -Papà, io lu vogliu beni quantu l’occhi mia.
Arrispunni la minzana: – Papà, io lu vogliu beni quantu lu mà cori.
Arrispunni la nicaredda: – Io lu vogliu beni quantu l’acqua e lu sali.

Lu Re si ‘ntisi affisu: – «A mia comu l’acqua e sali m’havi?
Prestu, chiamati a li manigordi: ca prestu l’hê fari ammazzari!»
Hannu vinutu li manigordi, e s’hannu pigliatu la picciotta. Li soru piatusi cci dettiru una cagnuledda a li manigordi, e cci dissiru: – Comu arrivati ‘nta lu voscu, ammazzati la cagnuledda, curpiati la cammisa, ma a ma soru, ‘un l’aviti a ‘mmazzari; la lassati ‘nta ‘na grutta.

Perché questo racconto all’inizio di un post sull’iponatremia?

Perché così come il “Reuccio” anche noi spesso non capiamo l’importanza VITALE dei disturbi del sodio nella nostra pratica clinica.

A questo consegue uno studio non approfondito dell’argomento (il primo io che vi scrivo) e una gestione superficiale o approssimativa dei vari quadri clinici. Va da sé che la correzione spesso viene fatta in modo empirico e disordinato. Per dirla alla Boris: troppo male!

Come nostra giustificazione possiamo però appellarci al fatto che la letteratura scientifica, almeno per la gestione acuta, è molto povera e si basa principalmente su studi retrospettivi, opinioni di esperti o studi su animali.

Gli studi randomizzati e le evidenze sono praticamente assenti, tanto che se qualcuno commentasse questo post scrivendo di avere buoni risultati con la coca-cola o con l’acqua gasata non avrei come controbattere.

Inoltre anche le varie linee guida non guidano correttamente, presentando degli approcci tendenzialmente diversi e contraddittori. Per approfondire questo aspetto consiglio la lettura di “Diagnosis and management of hyponatraemia: AGREEing the guidelines”.

Proprio per questo motivo ho dovuto raccogliere parte del materiale dalla mia esperienza maturata presso l’Università della Strada (sezione Sicilia) che qui vediamo nella sua sede principale.

Per chi pensasse, dopo questo piccolo cappello introduttivo, che comunque non sono problematiche importanti o che non ci riguardano ricordo che sono problemi assolutamente nostri, di chi fa Area di Emergenza, in quanto non esiste nessuno specialista del sodio. Non hai a che consulente votarti, non hai a che santo votarti. L’unico ed il solo Sodium-buster sei tu!

Aggiungo infine che è noto e stra-noto che i disturbi del sodio sono gravati da incremento considerevole della mortalità (più ci si allontana dal centro più aumenta il rischio).

Cenni di Fisiopatologia

Gli attori principali sono rappresentati da ipotalamo/neuroipofisi che si occupano del rilascio di ADH e dal rene che ne è l’effettore. Sappiamo tutti il ruolo dell’ADH: riassorbimento di acqua libera a carico del dotto collettore principale con produzione di poche urine molto concentrate.
Co-protagonisti della nostra love-story sono la volemia (o sarebbe meglio parlare di volume arterioso efficace) e l’introito di liquidi.
Perché la volemia? Perché la volemia fa parte di quegli stimoli non-osmotici alla secrezione di ADH insieme a nausea, vomito, dolore e forse IL-6 (quest’ultima spiegherebbe lo sviluppo di iponatremia in alcuni pazienti settici e nei maratoneti).

Perché l’introito di liquidi? Perché senza accesso all’acqua libera non si sviluppa iponatremia. Facciamo un piccolo esempio, il paziente con diarrea può andare incontro a due destini contrapposti (ipernatremia o iponatremia) a seconda della possibilità di accesso all’acqua.
Altri concetti importanti da ricordare sono: l’osmolarità urinaria e la sodiuria.

Osmolarità Urinaria

È il più potente e più semplice indicatore dell’attività della vasopressina.

Nonostante ciò vi sono dei problemi pratici nella valutazione di questo parametro.

Innanzitutto non ci sono studi che hanno valutato Sensibilità e Specificità dei vari cut-off.

Inoltre è corretto affermare che in presenza di Iponatremia una Osmolarità Urinaria < 100 mOsm/kg indica una attività della vasopressina soppressa e che una Osmolarità Urinaria > Osmolarità Plasmatica indica una significativa attività della Vasopressina (quantomeno non è soppressa). In presenza di una Osmolarità Urinaria compresa tra 100 mOsm/kg e quella plasmatica siamo di fronte ad una zona grigia con nessuna chiara soglia decisionale. Che bella sorpresa.

Inoltre sorpresa dopo sorpresa posso annunciarvi che il 97% delle iponatremie ha una osmolarità urinaria > 100 mOsm/kg e che l’osmolarità urinaria < 100 mOsm/kg la si trova solo nelle iponatremia secondarie a polidipsia (potomania o beer-potomania – in queste forme l’organismo cerca di correggere l’ipo-osmolarità plasmatica tramite la produzione di urine super-diluite) o nella rarissima reset omostat.

Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia.

Capite bene come il nostro compito non sia quello di capire se i livelli di ADH sono elevati ma perché!!! O quantomeno orientarci!

Sodio ed urine

Distinguiamo un grande cut-off ovvero < 30 mmol/L anche se altri autori parlano di 50 mEq/L.

Tutte quelle volte in cui la sodiuria è bassa abbiamo un riassorbimento renale attivo di sodio legato principalmente all’attivazione del sistema renina-angiontensina dovuto ad una riduzione del volume arterioso efficace.

Ad una riduzione del volume arterioso efficace corrispondono però condizioni diametralmente opposte: scompenso cardiaco e cirrosi cardiaca da un lato (con volemia aumentata) e diarrea, vomito, disidratazione dall’altro (con volemia ridotta).

Se la sodiuria è aumentata pensiamo alla SIAD, alla cerebral-renal salt wasting syndrome, all’Addison, all’utilizzo di diuretici o all’insufficienza renale.

Classificazioni

Esistono svariate classificazioni sull’iponatremia e molte sono semplicemente arbitrarie, puri dogmi.

Queste due sono assolutamente contestabili.

La prima potrebbe essere contestata dicendo che non vi sono evidenze di un chiaro peggioramento della mortalità sotto 125 mEq/L e che un cut-off migliore potrebbe essere 123 o 120 mEq/L.

La seconda potrebbe essere contestata asserendo che non è chiaramente dimostrato che i meccanismi di adattamento all’iponatremia si completano in 48h.

Vi è poi una classificazione basata sui sintomi.

Una classificazione basata sull’osmolarità plasmatica.

Ci fa capire come iponatremia possa non significare ipotonia.

Le iponatremia non ipotoniche sono legate alla presenza di altre osmoli nel plasma come ad esempio: glucosio, mannitolo, mezzo di contrasto, alcoli (leciti e illeciti).

Ed una classificazione basata sulla volemia.

Questa ha dei forti presupposti fisiopatologici e ci mostra come iponatremia non sia sinonimo di poco sodio nell’organismo ma di squilibrio tra quantità di acqua e quantità di sodio.

Le iponatremia probabilmente sono più un problema dell’acqua corporea che del sodio. Questa classificazione è contestabile per il fatto che in letteratura spesso non si capisce se gli autori si riferiscono alla volemia vera e propria o all’acqua corporea totale.

In Area di Emergenza le uniche classificazioni che si servono sono quelle basate su sintomi (che ci impongono la rapidità di azione) e quelle basate sulla volemia (che ci dicono come agire).

Analizziamo queste due classificazioni.

Sintomi ed Iponatremia

Da sempre ci hanno insegnato che i sintomi dell’iponatremia sono legati all’edema cerebrale. Ma è qualcosa di assolutamente vero?
A 6 ore dall’insorgenza di iponatremia l’encefalo non lievita come dovrebbe ed incrementa il proprio volume di solo il 40% del predetto; a 4 giorni l’incremento è solo dello 0.6% (praticamente niente). Ciò accade per l’instaurarsi di meccanismi di adattamento precoci e tardivi.

I meccanismi precoci sono due:

• Meccanismo pressorio: l’aumento della pressione endocranica è responsabile di uno spostamento di acqua dall’encefalo al liquido cefalo rachidiano e poi alla circolazione sistemica

• Perdita di elettroliti: raggiunge il suo plateau già a tre ore. L’encefalo è in grado di perdere solo il 18% del suo contenuto di elettroliti

Questi meccanismi proteggono dallo sviluppo di edema cerebrale per un buon 70%. Il restante 30% è affidato ai meccanismi tardivi che sono dovuti alla perdita di osmoli cerebrali.

Cosa sono queste osmoli? Altro non sono che neurotrasmettitori come il glutammato o il GABA.
Le alterazioni neurologiche del paziente con iponatremia cronica sono legate alla perdita di neurotrasmettitori più che alla presenza di edema cerebrale. Proprio per questo la ripresa totale delle funzioni deve essere associata alla neosintesi di neurotrasmettitori che avviene intorno al V giorno dall’inizio della correzione della natremia.

È stato calcolato che affinché si sviluppi EDEMA CEREBRALE è necessaria una riduzione dei livelli di sodiemia di circa 24 mEq/L in 24 h (ciò corrisponde a 1 mEq/L/h per 24 h, praticamente un passaggio da 135 mEq/L a 110 mEq/L da un giorno all’altro).

Spesso la causa di un così rapido decremento del sodio è iatrogena (somministrazione di liquidi ipotonici nel post-operatorio) o legata a polidipsia (potomania, iponatremia del maratoneta).

Lo sviluppo di edema cerebrale è sempre legato ad un rapido calo della sodiemia, sia esso acuto o acuto su cronico.
Ricordiamo inoltre che il problema “EDEMA CEREBRALE” è massimo in età pre-adolescenziale (rapporto encefalo/cranio molto svantaggioso) e che l’ATROFIA CEREBRALE dell’anziano sembrerebbe avere ruolo protettivo.

Classificazione basata sulla Volemia

Torniamo ora alla classificazione basata sulla volemia. Pur non essendo perfetta ci permette di distinguere le cause di iponatremia in grossi filoni, vediamo quali.

IPONATREMIA EUVOLEMICA

Ipotiroidismo

Deve essere considerato una causa rara di iponatremia.

Molti autori (sembrerebbe esserci accordo in letteratura) suggeriscono di ritenere probabile come causa l’ipotiroidismo solo se il TSH è molto alto (parliamo di 10 volte il cut-off massimo).

Il meccanismo proposto sembrerebbe essere quello di una stimolazione dell’ADH legato alla bassa portata secondaria alla bradicardia relativa o assoluta.
SIAD
Abbiamo perso una H (per citare qualcuno), e non tanto recentemente. Non parliamo più di sindrome da inappropriata secrezione di ADH ma di sindrome da inappropriata antidiuresi.

Questo perché la SIAD non è solo legata ad un incremento della produzione di ADH ma anche ad un incremento dell’attività del recettore, solitamente per mutazioni genetiche o farmaci.

Solitamente l’insorgenza di iponatremia si autolimita a causa di un meccanismo denominato “vasopressin escape” dovuto ad una down regulation del recettore V2 della vasopressina e del canale per l’acqua aquaporin-2.

Le cause sono molteplici e vanno dalle patologie cerebrovascolari alle neoplasie passando per una moltitudine di farmaci.

La SIAD resta sempre una diagnosi di esclusione.

I criteri per la diagnosi li troviamo in ogni libro, li riproponiamo nella seguente tabella tratta dalle linee guida europee.

Mi vorrei soffermare sulla mancata correzione con soluzione fisiologica.

Questo è dovuto al fatto che essendo presente una elevata attività dell’ADH indipendente dalla volemia o dall’osmolarità plasmatica, nel momento in cui somministriamo dei liquidi isotonici l’organismo tratterrà acqua libera e espellerà facilmente il poco sodio somministrato.

La natremia varierà poco o addirittura scenderà ulteriormente nella SIAD a differenza di quanto avviene nelle forme ipovolemiche.
Proprio per questo le linee guida europee hanno posto un warning per l’utilizzo a scopo diagnostico del test da carico idrico per la reale possibilità di un peggioramento della natremia.

“However, we did not find data by which we could assess the value of water-loading tests. In addition, during group discussions, a fear of water-loading tests in patients with hypotonic hyponatraemia was expressed, as they may aggravate hypotonicity. Ultimately, it was decided to issue a warning against using it as a diagnostic test in SIAD”.

Polidipsia

Essendo una problematica non legata ad incremento dell’attività dell’ADH le urine sono molto diluite.

Questo rappresenta un meccanismo di protezione dell’organismo al carico idrico. Solitamente la diagnosi di polidipsia viene fatta durante il colloquio con il paziente.

Se il paziente dovesse essere privo di coscienza o in coma (pensate alla Beer-Potomania) la presenza di UOsm <100 mOsm/kg o PS urinario < 1008 g/dl permettono di fare diagnosi.

Situazione potenzialmente pericolosa, non sappiano da quanto non beve e se la sodiemia è già in rapida correzione spontanea.

La sodiemia attuale ti indica dove sei, non da dove sei partito.

Sono descritti casi di mielinolisi pontina con incrementi della natremia di soli 3 mEq/L nell’arco delle 24 H. Un meccanismo possibile è quello appena descritto.
Consiglio: andare piano con la correzione!

Ipopituitarismo

Causa rara ma non rarissima di IPONATREMIA.

IPONATREMIA IPOVOLEMICA

Distinguiamo due grandi filoni: perdite renali ed extrarenali.

Le perdite extra renali possono essere distinte in gastrointestinali (diarrea e vomito) e cutanee (ustioni, sudore).

Le forme extra-renali si caratterizzano per una natriuria molto bassa (Na < 30 mEq/L): il rene riassorbe sodio per salvare il salvabile.

Le iponatremie ipovolemiche secondarie a perdite extrarenali sono secondarie a diuretici, insufficienza cortico surrenalica, cerebral-renal salt wasting syndrome (per gli amici CSW) e patologie renali (acute o croniche).

Due parole sui diuretici e sulla CSW.

Diuretici

I diuretici responsabili di iponatremia sono essenzialmente in tiazidici (idroclorotiazide, metolazone) ed i tiazido-simili (indapamide).

I diuretici dell’ansa solo raramente sono additati come causa di iponatremia, molto più spesso sono responsabili di ipernatremia (calcolate che fanno parte dei presidi terapeutici contro la SIAD).

Sebbene la spiegazione tradizionale dello sviluppo di iponatremia sia quella legata all’incremento della natriuria o ad una stimolazione della secrezione di ADH secondario all’ipovolemia questo non sembra corrispondere al vero.

Le moderne teorie ritengono più probabile una azione diretta del tiazidico sulla secrezione di ADH o un incremento della risposta recettoriale a livello del dotto collettore.

CSW (Cerebral Salt Wasting Syndrome)

Condivide con la SIAD alcune cause come le neoplasie cerebrali o le patologie neurologiche acute.

La differenza clinica più importante tra le due sindromi è rappresentata dalla presenza di ipovolemia e modica disidratazione nella CSW (ipotensione, ridotto turgore cutaneo ed incremento dei valori di ematocrito) associati ad un elevatissimo peso specifico urinario. La SIAD si caratterizza per euvolemia o addirittura minima ipervolemia.

Sebbene non chiara al 100% la patogenesi della CSW sembrerebbe secondaria al rilascio di peptidi natriuretici (ANP, BNP, CNP e DNP). Tra di questi il BNP sembrerebbe avere il ruolo principale. L’incremento dei peptidi natriuretici sarebbe responsabile della marcata diuresi e natriuresi nei giorni precedenti lo sviluppo di iponatremia.

Un piccolo studio pediatrico iraniano ha mostrato come il dato di laboratorio che principalmente distinguela CSW dalla SIAD sia la concentrazione di sodio urinaria, aumentata inentrambe ma molto più alta nella prima (superiore a quella plasmatica).

L’acido urico che dovrebbe essere incrementato nelle forme ipovolemiche è molto basso nella CSW, probabilmente per un meccanismo di secrezione attiva dello stesso.

IPONATREMIA IPERVOLEMICA

Molti autori hanno mosso varie critiche contro il ruolo centrale della volemia nella maggior parte degli algoritmi presenti in letteratura.

Queste critiche sono motivate dal fatto che l’esame obiettivo ha scarsa sensibilità nell’identificare l’ipo o ipervolemia, con pochi segni clinici che sembrano avere reale utilità (sia sensibilità che specificità si attestano intorno al 50%).

Secondo le linee guida europee la valutazione della volemia dovrebbe far parte di tutti gli approcci all’iponatremia, ma non dovrebbe avere ruolo centrale.
Forse perché son sempre cresciuto professionalmente con questo bagaglio continuo a pensare che la distinzione in base alla volemia sia necessaria nella nostra pratica clinica, soprattutto in urgenza.

Spostare i dati di sodiuria al centro della nostra flow-chart, oltre a rallentare il nostro approccio, non credo faciliti o semplifichi la situazione. Vi presento i dati di sensibilità e specificità della sodiuria in vari contesti clinici ottenuti da vari studi.

Sottolineo che il test di riferimento per la diagnosi di iponatremia ipovolemica nei vari studi era la risposta al carico idrico, sicuramente non definibile il Gold Standard.

A questo punto abbiamo delle domande da porci.

Perché togliere il ruolo centrale della stima della volemia e dello stato di idratazione? Non sarebbe più utile inserire negli algoritmi metodiche più sensibili e specifiche come ecografia e BIA nella ricerca della volemia?

L’utilizzo della natriuria in un paziente che assume diuretico ha senso? Non è vero che la maggior parte dei pazienti che giungono in area di emergenza con iponatremia assumono diuretico a domicilio o hanno un certo grado di insufficienza renale?

Nel mio delirio sodico questo è l’algoritmo non testato (come del resto la maggior parte degli algoritmi proposti) per l’iponatremia in Area di Emergenza.

È mia opinione che la sodiuria abbia un ruolo molto più importante in un ulteriore classificazione della iponatremia una volta identificato il quadro ipovolemico/euvolemico. Ad esempio: in quadri clinici dubbi risulta vincente nell’identificare cause di iponatremia ipovolemica da perdita renale/extrarenale.

Vediamo adesso dei casi clinici

Caso clinico 1.

Donna di 83 anni che giunge in Area di Emergenza per astenia e dispnea per modico sforzo.

Anche Bello Sguardo di Robin Hood un uomo in calzamaglia si accorge che la paziente ha un blocco atrio-ventricolare 2:1. L’EGA mostra una severa iponatremia.

Le giugulari sono piane, non ha stasi polmonare. Ci basta per dire che la paziente non è congesta, non ha una iponatremia ipervolemica e che possiamo metterla serenamente sul lettino in decubito supino per impiantare il PM? Facciamo una sodiuria in urgenza? Facciamo del diuretico prima di mandarla in cardiologia?

La POCUS mostra pattern ecografico polmonare normale e VCI di piccolo calibro. Riteniamo che la paziente abbia una iponatremia ipo-euvolemica secondaria al tiazidico che pratica al domicilio e la mandiamo in cardiologia più sereni senza alcuna terapia.

Caso Clinico 2.

70 anni.
Obesità severa. Cardiopatia ipertensiva complicata da FAC in trattamento con NOAC.

Giunge alla nostra osservazione inviata dal curante per confusione mentale e disartria. Disartria non obiettivata in Area di Emergenza, TC encefalo comunque negativa.

L’anamnesi è raccolta con difficoltà per scarsa compliance: probabile trattamento cronico con tiazidico e dubbia sindrome gastroenterica negli ultimi giorni (sono certi alcuni episodi di vomito nelle 24 h precedenti).

L’esame obiettivo mostra toni cardiaci parafonici in successione aritmica, MV ridotto alle basi ed assenza di edemi declivi. L’EGA mostra una severissima iponatremia (Na 111 mEq/L), gli ematochimici una normale funzionalità renale.

L’ecografo quel giorno è guasto e sulla scorta dei dati clinici e laboratoristici vien posta diagnosi di iponatremia ipovolemica ed iniziata idratazione (ricordo che la fisiologica ha una concentrazione di sodio di 154 mEq/L, decisamente ipertonica rispetto alla nostra paziente).

Il primo litro di soluzione fisiologica non sortisce alcun effetto. Viene modificata la terapia e praticato un bolo di SF 250 cc + 40 mEq di Sodio (due fiale di Sol. N°7). Minimo incremento della sodiemia a 113 mEq/L.

Passano 8 h e si ha il cambio turno. Il collega la rivaluta e concorda con la diagnosi di iponatremia ipovolemica. Viene somministrato un altro litro di soluzione fisiologica: la natremia ora è 114 mEq/L.

Sono passate 12 h dall’ingresso e ci si chiede perché la paziente non risponda, perché non è ripartita la diuresi e perché ora sia leggermente tachipnoica.

L’unica soluzione è rubare l’ecografo ad un altro reparto.
L’ecografia svelerà la presenza di uno scompenso cardiaco acuto a frazione d’eiezione preservata con tanto di linee B, VCI dilatata e PAPs di molto aumentata.

Verrà praticata soluzione salina ipertonica e diuretico ad alte dosi con splendida risposta clinica e laboratoristica (4000 ml di urine in 6h ed incremento della sodiemia da 114 a 118 mEq/L).

Questo è il nostro super-potere, cambiare la gestione di un caso clinico di 180°, una completa inversione di marcia, grazie agli ultrasuoni.

Caso clinico 3.

Donna di 80 residente in casa di cura.
Sindrome da allettamento cronico secondaria ad Alzheimer di grado severo, portatrice di PEG da circa 6 anni per disfagia.

Giunge alla nostra osservazione per febbre e sopore tramite 118. Il personale del 118 ha praticato idratazione durante il trasporto.

L’obiettività clinica mostra apertura spontanea degli occhi ma paziente non contattabile, qualche crepitio alle basi polmonari, vaste piaghe da decubito, è presente edema al braccio destro come da stravaso venoso. Le urine nel sacchetto del catetere vescicale sono piuriche.

L’ecografia mostra dei piccoli addensamenti polmonari alle basi e una vena cava di piccolissime dimensioni (< 10 mm). L’EGA evidenzia alcalosi respiratoria e severa iponatremia.

L’EGA e l’ecografia sono i seguenti.

Dato che sia al domicilio, sia durante il trasporto con il 118 la paziente ha ricevuto liquidi per via endovenosa prima di decidere cosa fare eseguiamo uno stick urinario.

Le urine hanno un peso specifico bassissimo (1004 g/L): la paziente ha già iniziato a correggere la propria natremia in seguito all’espansione volemica.
Quello che facciamo è semplicemente continuare con l’idratazione.

Perché la paziente ha risposto alla semplice idratazione con liquidi tendenzialmente isotonici?
Lo stimolo alla secrezione di ADH in questa paziente è stato l’ipovolemia. Questo ha agito a livello renale trattenendo acqua libera con il conseguente sviluppo di iponatremia.

Nel momento in cui è iniziato il ripristino di una normale volemia questo stimolo alla secrezione di ADH è venuto meno.

Il crollo dei livelli di ADH è responsabile di un drammatico incremento della diuresi e della produzione di urina a bassissimo peso specifico: gli autori inglesi lo definiscono “free water clearance” o “water diuresis”.

Questo fenomeno è responsabile di un rapido incremento spontaneo della diuresi che predice una rapida e spontanea correzione della sodiemia. Gli autori sottolineano la necessità di controllare la sodiemia ogni 2h se la diuresi è maggiore di 100 ml/h.

E con questo concludiamoo la parte di classificazione e diagnosi. Chiedo scusa per le dimensioni esagerate del post, ma non sono riuscito a tagliarlo in modo soddisfacente, spero di non avervi annoiato.
Nel prossimo post affronteremo terapia e mielinolisi.