16
Gen
2019
11

L’Acqua e lu Sali: voce fuori dal coro sulle iponatremie. Parte 2

TRATTAMENTO

Spero la prima parte del post vi sia piaciuta. Ricominciamo da dove ci siamo fermati affrontando il trattamento delle iponatremie.

Chi trattare?

Supponiamo questo sia l’EGA di un paziente ottantenne che giunge in Area di Emergenza per un disturbo banale come una cistite o una gonalgia. Questa è una natremia da correggere prima da dimettere?
La risposta certa non l’ha nessuno perché lo studio randomizzato manca ma abbiamo varie evidenze di secondo livello.
Se diamo uno sguardo alle tabelle riportate qui sotto possiamo notare che anche l’iponatremia lieve, definita come inferiore a 133 mEq/L, si associ ad alterazioni cognitive e dello sguardo coniugato che potrebbero essere responsabili dell’incrementato rischio di caduta, frattura e decesso dei soggetti iponatremici.
Inoltre è interessante notare come le alterazioni dello sguardo coniugato presenti in corso di iponatremia (anche lieve) possano risolversi o ridursi dopo correzione della sodiemia.
Sebbene molto probabile, il nesso di casualità tra iponatremia e incrementato rischio di mortalità/caduta/frattura non è ancora dimostrato, vi è solo una stretta associazione.

Il mio approccio da quando ho letto questi lavori è cambiato. Tendo ormai a correggere in Area di Emergenza anche le iponatremie lievi e se non vi è possibilità per motivi logistici segnalo il problema (rischio di caduta e frattura) a curante e familiari.

COME TRATTARE LE IPONATREMIE SEVERE O CON SINTOMI SEVERI? QUALE APPROCCIO? BOLO O INFUSIONE?

In situazioni di urgenza vi è ormai accordo tra linee guida americane ed europee sull’utilizzo del bolo di soluzione salina ipertonica al posto dell’infusione continua. Nonostante questo approccio si basi su opinione di esperti ci sono degli aspetti molto importanti da considerare:

  1. In pazienti critici con edema cerebrale è necessario raggiungere rapidamente una parziale correzione del sodio
  2. Il bolo ti permette di “by-passare” calcoli complessi in un paziente critico, limitando la possibilità di errore
  3. Il bolo limita il rischio della tanto temuta “over-correction”, che occorre comunemente con l’infusione continua.

Il protocollo prevede boli da 100-150 ml di soluzione salina ipertonica al 3% ogni 20 minuti, fino ad un incremento della natremia di 5 mEq/L. In condizioni estreme di peso (troppo alto/basso) è utile indicizzare la quantità di soluzione salina ipertonica da somministrare (2 ml/kg).
Questi 5 mEq/L che ci prefissiamo come target hanno un motivo importante. Studi neurochirurgici ci mostrano come un tale l’incremento di natremia si associ ad una riduzione della pressione endocranica di circa 10-15 mmHg: un decremento tale da prevenire l’erniazione cerebrale nella maggior parte dei casi.

Cosa fare dopo il raggiungimento del Target di 5 mEq/L in acuto o quando il paziente non ha sintomi severi?

Nessuno lo sa con certezza. Non esistono studi randomizzati a tal riguardo. Sicuramente dovremo:

  1. Iniziare un work-up diagnostico
  2. Programmare un incremento totale della sodiemia di 10 mEq/L in 24h
  3. Programmare un incremento totale della sodiemia di 18 mEq/L in 48h
    Le linee guida, o più in generale gli autori, suggeriscono di stimare la quantità di liquidi e cloruro di sodio da somministrare nelle 24 h attraverso la famosa formula di Androgué-Madias in modo tale da evitare “overcorrection”.

Ma questa formula è davvero accurata?
L’applicazione di questa formula dà per scontato un passaggio, ovvero che l’organismo sia un sistema di tubi chiuso. Ma in realtà ciò non è così.

Se è vero che nelle forme di iponatremia ipervolemica o nella SIAD la diuresi è ridotta per i persistenti elevati livelli di ADH, nelle forme ipovolemiche (ad esempio secondarie a perdite gastroenteriche) ciò non è così per la possibilità di soppressione della secrezione di ADH dovuta all’espansione volemica (ricordate il caso clinico del post precedente): la “water diuresis” è sempre dietro l’angolo.

Soppressione dell’ADH dopo espansione del volume circolante nelle forme di iponatremia ipovolemica


Studi recenti hanno dimostrato come tra pazienti con sodiemia < 120 mEq l’incremento della sodiemia superava quello predetto dalla formula di Androgue-Madias nel 74.2% dei casi (a volte anche il doppio del predetto). Responsabile dell’errore è l’incremento della diuresi (clearance dell’acqua libera) nel 40% dei casi. Vi segnalo a tal riguardo 2 lavori.

Hypertonic saline for hyponatremia: risk of inadvertent overcorrection.
Clin J Am Soc Nephrol. 2007 Nov;2(6):1110-7. Epub 2007 Oct 3.

The utility and accuracy of four equations in predicting sodium levels in dysnatremic patients. Clin Kidney J. 2016 Aug;9(4):530-9. doi: 10.1093/ckj/sfw034. Epub 2016 May 24.


Vediamo un esempio con un caso clinico.

CASO CLINICO
Nonnina di 89 anni con insufficienza renale cronica di grado moderato (creatininemia 1.2 mg/dl) e cardiopatia ipertensiva.
Da alcuni giorni ipoalimentazione e vomito. Eseguiti ematochimici al proprio domicilio che mostrano peggioramento della funzionalità renale (Creatininemia 2,6 mg/dl vs 1,2 mg/dl).
Giunge in Area di Emergenza per decadimento delle condizioni cliniche generali, confusione mentale, riduzione dell’autonomia funzionale. L’EGA venoso è il seguente.

Sulla scorta della visita e della POCUS (VCI di piccolo calibro, giugulari di piccolo calibro) la paziente viene catalogata come iponatremia di grado severo di tipo ipovolemico secondaria a perdite extrarenali (sr gastroenterica) ed iniziata idratazione.

Dopo il primo litro, la paziente ha già riposto passando da 119 a 121 mEq/L di sodio. Nel frattempo si assiste alla scomparsa del vomito e ripresa della diuresi.

A 10h dall’ingresso, con semplice idratazione raggiungiamo una sodiemia di 128 mEq/L: probabilmente una correzione troppo rapida pur non essendo stati aggressivi.
Ma vediamo cosa avrebbe predetto la formula di Androguè-Madias.

MIELINOLISI

Recito sempre questa formula quando inizio a correggere una iponatremia severa

Sappiamo tutti che la più temibile complicanza della correzione dell’iponatremia è la mielinolisi pontina. Questa è dovuta ad uno stress osmotico legato al passaggio troppo rapido verso la normo-natremia o addirittura l’ipernatremia.
Nonostante il nome mielinolisi il danno primitivo non è a carico della mielina ma a carico dell’ASTROCITA: la rapida correzione del sodio induce aggregazione proteica all’interno dell’astrocita ed uno stress del reticolo endoplasmatico che culmina nella morte della cellula. Il danno a carico degli astrociti si ripercuoterà a cascata su oligodendrociti e mielina in generale.

Hyponatremia and the Brain

La mielinolisi viene erroneamente identificata con la regione del ponte, ma ciò non è totalmente vero in quanto tutte le regioni di commistione o apposizione di sostanza bianca/grigia sono potenzialmente vulnerabili allo stress osmotico. La lesione fu originariamente descritta a livello del ponte ma oggi si sa per certo che le forme pontine isolate rappresentano solo il 50% dei casi.

Le forme extrapontine pure rappresentano il 20%, mentre quelle miste il 30%.
I sintomi delle forme pontine sono molto noti e rappresentati da disartria, disfagia, quadriparesi flaccida fino alla sindrome Locked-in. Il coinvolgimento del tegmento del ponte è responsabile di alterazioni oculomotorie e pupullari. I sintomi extrapontini sono meno noti e caratterizzati da mutismo, parkinsonismo e catatonia.
Il paziente che dovesse sviluppare questi sintomi dopo correzione di iponatremia marcata deve ricevere un approfondimento diagnostico per per mielinolisi pontina ed extrapontina.

Central pontine and extrapontine myelinolysis: a systematic review.
Eur J Neurol. 2014 Dec;21(12):1443-50. doi: 10.1111/ene.12571. Epub 2014 Sep 15.

Ma qual è la velocità di correzione del sodio che ci mette al sicuro dalla mielinolisi? Quali sono i limiti di velocità?

È interessante notare come negli anni i limiti di velocità siano cambiati riducendosi radicalmente e passando da circa 20 mmol/L degli anni 80/90 fino ad un limite di 10 mmol/L sia per iponatremia acuta che cronica. Le linee guida Americane consigliano inoltre un limite di 8 mmol/L se sono presenti condizioni di rischio elevato come ipokalemia, alcolismo, malnutrizione o epatopatia. Androguè e Madias consigliano un approccio ancora più conservativo con incrementi di 6-8 mmol/L.
Nessuno studio su umani è riuscito ad indentificare il vero cut-off di rischio per mielinolisi.
Studi su animali hanno mostrato sicurezza con cut-off di 16 mmol/L ma la ricerca di sintomi extrapontini in questo caso risulta molto difficile.

Diagnosis and Treatment of Hyponatremia: Compilation of the Guidelines.
J Am Soc Nephrol. 2017 May;28(5):1340-1349. doi: 10.1681/ASN.2016101139. Epub 2017 Feb 7.

CASO CLINICO
Donna 77 anni, affetta da Diabete Mellito in Trattamento Insulinico e Cardiopatia Ipertensiva.
Giunge in Area di Emergenza inviata dal medico curante per nausea, iporessia, contrazione della diuresi nei giorni precedenti. Obiettività clinica: nulla da segnalare eccetto cute e mucose asciutte, lesioni da grattamento ai quattro arti.
L’EGA e gli ematochimici sono i seguenti.

Per la lieve acidosi metabolica viene somministrato del bicarbonato ev e questo è il risultato.

La paziente passa nell’arco di 4h da una sodiemia di 116 mEq/L ad una di 129, un salto di ben 13 mEq/L. Questo perché dobbiamo ricordarci che quando somministriamo bicarbonato, stiamo somministrando anche sodio!!! Un flacone di 100 mEq/100 ml corrisponde ad una soluzione salina di sodio al 6%.
Un appunto che vorrei fare è quello di porre particolare attenzione alla somministrazione di soluzioni saline ipertoniche nei pazienti estremamente ipovolemici: si rischia di incorrere in “over-correction” somministrando troppo sodio in troppo poco volume ematico.
Torniamo alla nostra paziente.

Vi “spoilero” direttamente il finale, la paziente sorprendentemente non ha sviluppato mielinolisi.
Ma perché con tutto questo stress ossidativo la nostra amica non è andata incontro a mielinolisi pontina?
Abbiamo tre dati su cui riflettere:

  1. La sodiemia corretta per glicemia era maggiore di 120 mEq/L (121 mEq/L formula di Katz, 123 mEq/L formula di Hillier). Bisogna sempre correggere la sodiemia per la glicemia prima di iniziare una correzione, avremo grandi sorprese. Il rischio di mielinolisi incrementa visibilmente sotto 120 mEq/L.
  2. Probabilmente vi è stato un ruolo protettivo dell’iperglicemia: parliamo di una iponatremia ipovolemica non ipotonica (l’osmolarità calcolata è 326 mOsm/kg)
  3. Ruolo protettivo dell’uremia
    Nonostante l’assenza di grossa letteratura al riguardo è stato più volte osservato che il paziente con iponatremia severa associata ad insufficienza renale acuta che va incontro a dialisi non sviluppa mielinolisi nonostante rapide “over correction”. Si ritiene che l’urea faciliti la riaccumulo di osmoli, in particolare mioinositolo. Un piccolo studio saudita che ho riassunto nella immagine successiva sembra aver confermato questa osservazione.

Azotemia protects the brain from osmotic demyelination on rapid correction of hyponatremia.
Saudi J Kidney Dis Transpl. 2014 May;25(3):558-66.

Ovviamente ciò non vuol dire che possiamo andare ad iper-correggere le iponatremia dei pazienti con insufficienza renale acuta, ma che probabilmente il rischio di mielinolisi è molto più basso di altre categorie di pazienti.

Ma cosa fare se nonostante tutti i nostri accorgimenti il paziente va incontro ad una “overcorretion”?
Vi sono evidenze sempre crescenti (anche se di II livello) che l’abbassamento dei valori di sodiemia possano prevenire o comunque mitigare il danno a carico dell’astrocita e quindi alla mielina. La riduzione dei livelli di sodiemia dovrebbe avvenire entro 12-24 h e secondo alcuni autori potrebbe essere ottenuto non solo tramite la somministrazione di soluzioni ipotoniche o prive di sodio come la glucosata ma anche tramite la somministrazione di vasopressina.
La migliore dimostrazione dell’utilità di tale approccio l’ho trovata in un piccolo studio sui topi dal titolo:
Re-induction of hyponatremia after rapid overcorrection of hyponatremia reduces mortality in rats.

Ve lo riassumo.

Degli inermi topini (44 per l’esattezza, come i gatti della canzone) con l’aiuto di una dialisi peritoneale sono stati sottoposti ad un severo stress osmotico ottenuto con un incremento della natremia maggiore di 25 mEq/L in < 24 h. I topini sono stati poi randomizzati a placebo (gruppo 1), steroide (gruppo 2) e riduzione dei valori di sodiemia entro 12 h attraverso dialisi peritoneale (gruppo 3).
Gruppo 1 e gruppo 2 avevano mortalità rispettivamente del 100% e dell’81%. Si nota una certa azione protettiva dello steroide. Gruppo 3 aveva una mortalità di appena il 6%.
Possiamo considerare questa una prova valida dell’efficacia di questo approccio: non so ma probabilmente è un ottimo indizio. Non avremo mai studi randomizzati su umani su questo aspetto dell’iponatremia se non altre evidenze su animali, quindi mi sa che dovremo farcelo bastare.
Ultimo caso clinico e poi ho finito con questo delirio.

Caso clinico.
Donna di 80 anni. Giunge in Area di Emergenza per ipotensione e diarrea nei giorni precedenti. In anamnesi: diabete mellito, ipertensione arteriosa ed aterosclerosi carotidea. Unica terapia praticata è la combinazione olmesartan/idroclorotiazide. Nulla da segnalare all’obiettività clinica. Gli ematochimici mostrano una severa iponatremia.

I livelli di sodio salgono rapidamente con la semplice idratazione nell’arco di poche ore.
La collega che prende in carico la paziente di notte (non posso rivelarvi chi sia, né che scrive per EMpills) si accorge di un incremento della sodiemia di 10 mEq/L nell’arco di appena 10h. Siccome è molto brava esegue uno stick urinario che evidenzia urine marcatamente ipostenuriche (PS 1005 g/dL), la paziente ha iniziato a correggere la sua iponatremia. Il sodio potrebbe ulteriormente incrementare nelle prossime ore. Viene rapidamente somministrato un litro di soluzione glucosata. Il risultato è che ad 11h dall’ingresso il GAP del sodio è stato portato a livelli accettabili (ovvero 7 mEq/L).

Non sapremo mai se la paziente avrebbe sviluppato mielinolisi ma a nostro avviso questo è il modo corretto di procedere in questi casi, la poca letteratura presente supporta questo approccio.

Mi avvio alle conclusioni con l’ultima tabella.

In questa diapositiva vi è la summa del mio approccio all’iponatremia in Area di Emergenza.
Vanno fatte due precisazioni.

  1. La quasi totalità delle iponatremie ipervolemiche che incontro nel mio PS sono secondarie a scompenso cardiaco acuto, raramente a cirrosi epatica ed ancora più raramente ad insufficienza renale. Nonostante la letteratura riguardante l’utilizzo della soluzione salina ipertonica sia solida nello scompenso cardiaco acuto, lo stesso non si può dire nei confronti di patologie come la cirrosi epatica o l’insufficienza renale acuta.
  2. Nelle iponatremie ipovolemiche da perdita extrarenale la sola idratazione basta ad interrompere il processo che ha scatenato l’iponatremia. Lo stesso potrebbe non essere nelle forme ipovolemiche da perdita renale in cui l’idratazione sicuramente riduce i livelli di ADH ma non agisce sulla causa scatenante (ad esempio: deficit di cortico-steroidi nell’Addison, incrementata attività dei peptidi natriuretici atriali nella CSW).

Prima di iniziare la terapia ragiono tanto sulla volemia del paziente e sulla possibilità di richiedere elettroliti urinari e TSH. Una volta individuata la migliore strategia terapeutica il mio approccio prevede solo raramente l’utilizzo della formula di Androgué-Madias e le infusioni continue preferendo un approccio “coi piedi di piombo” che prevede continui controlli di sodiemia e diuresi dopo ogni somministrazione (di fisiologica semplice o di soluzione salina più o meno ipertonica). Questo mio punto di vista, condiviso da molti colleghi, è legato alla natura dell’Area di Emergenza, in cui spesso si riesce ad iniziare una infusione continua al 3% ma spesso non si riesce a rivalutare correttamente ed interrompere prontamente la somministrazione.

Vi consiglio inoltre la lettura di “Hyponatremia corrected too quickly and dangerously in many patients” tratto dal Blog PulmCCM.

Concludiamo così questi due lunghi post. Spero di non avervi annoiato.

Prima di salutarvi vediamo come è finita alla nostra principessa presentata all’inizio del precedente post.
Dopo varie peripezie e vari anni di girovagare, come in ogni fiaba che si rispetti, sposa un grande Re, forse un imperatore, di un regno vicino. Il giorno del matrimonio tra gli invitati ritroviamo il padre della ragazza, il “Reuccio”. Non sa che la figlia è viva e non la riconosce in abito da sposa.


La sira si spusàru; la ‘nnumani tinniru tavula. Lu Riuzzu detti ordini: – «Sali e acqua a lu tali Re, nenti.» Si misiru a tavula, e la Rigginedda s’assittà’ vicinu di sò patri; ma sò patri nun manciava.
La figlia cci dicia:

«Riali Maistà, pirchì nun mancia? Lu manciari nun cci piaci?» (…)
…Si la putia manciari senza sali? Idda s’arzau, e si iju a mêttri la vesta di quannu si spartiu di sò patri, pi jiri a la morti.

«Va, Riali Maistà, vi la rigurdati a vostra figlia? ‘Nca ‘un sugnu io vostra figlia? Vui mi facistivu ammazzari pirchì v’avia dittu ca io vi vulia beni quantu lu sali e l’acqua; ‘nca ora l’aviti vistu chi veni a diri manciari senza sali e senz’acqua.»
Lu patri ‘un sappi parrari; sulu chi si jittà’ e si l’abbrazzà’, e cci addumannò pirdunu.


Iddi arristaru filici e cuntenti, e nuàtri semu ccà senza nenti.


Alla fine anche il “Reuccio” aveva capito l’importanza dell’acqua e del sale.

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