16
Lug
2020
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Suicide OD medication

L’innocenza del paracetamolo.

Avete mai comprato del paracetamolo o dell’ibuprofene in Inghilterra?

In tal caso avrete probabilmente notato che vi è un limite sulla quantità massima che il singolo può acquistare (16 g per il paracetamolo, equivalente a due confezioni da 500mg per singola dose).

Tale limite di acquisto è stato istituito nel 1998 al fine di controllare il fenomeno delle overdosi da farmaci [1].

Statistica

L’auto-avvelenamento costituisce tra l’1-2% delle cause di accesso in Pronto Soccorso in Inghilterra [2].

Sempre secondo T. M. Armstorng et al, in termini di assunzione di overdosi vi è una maggior prevalenza di individui in genere maschile.

Suicide MHF

In generale, il 48,9% dei pazienti che accede in Pronto Soccorso per overdose viene ammesso in ospedale per eseguire una valutazione (di cui il 2,3% vedrà un’ammissione in Terapia Intensiva).

Secondo una revisione proposta della Cochrane Library, considerando nello specifico il paracetamolo, la tossicità seconda a un’overdose rappresenta una delle cause più frequenti di danno epatico acuto nei paesi industrializzati [3].

Acute liver failure etiology

Il NAC (e le sue multiple identità)

Negli anni di pratica, fin dai tempi dei tirocini, c’è una molecola che si è presentata più volte: l’N-Acetil-Cisteina, più nota in Italia con i nomi commerciale di Fluimucil (fiale 300 mg/3 ml) o Hidonac (fiale 5 g/25 ml).

Un noto urologo me la presentò brevemente come farmaco in grado di svolgere una funzione protettiva a livello renale, discorso purtroppo non ulteriormente approfondito.

Più notoriamente, l’N-acetil-cisteina è utilizzata a scopo mucolitico, somministrato come aerosol o in forma effervescente, utilizzo quasi totalmente ignorato in territorio anglosassone.

Qui, in Inghilterra, il mucolitico di preferenza è la carbocisteina; il NAC è quasi esclusivamente amministrato in forma endovenosa come antidoto nelle overdosi da paracetamolo.

Antidote

Le statistiche confermano che i tentativi di suicidio per mezzo di overdose da farmaci sono un fenomeno alquanto rilevante, rappresentando il 12,7% dei casi totali di tentativi anticonservazionali (secondo solo all’autoimpiccagione, 49,5%) [4].

L’autoimpiccagione rappresenta il 49,5% come mezzo scelto nei tentativi autoconservativi [4].

NAC come antidoto

Una volta studiato e compreso, il protocollo di trattamento delle overdosi da paracetamolo è piuttosto lineare.

Paracetamol OD protocol/1
Protocollo per le Overdosi da Paracetamolo/1
Paracetamol OD protocol/2
Protocollo per le Overdosi da Paracetamolo/2

Tra le caratteristiche che si ritiene necessario evidenziare, va considerata la modalità di assunzione in termini di tempo, ovvero se in un momento unico oppure scaglionata per un intervallo maggiore di un’ora.

Single ingestion vs staggered
Ingestione singola oppure scaglionata (staggered).

In questo secondo caso è previsto che si inizi l’infusione endovenosa di NAC senza attendere il risultato del dosaggio ematico del paracetamolo (per ingestioni significative maggiori di 75 mg/kg/24 h).

Significant ingestion paracetamol OD
Definizione clinica di ingestione significativa di paracetamolo a livello ematico.

Se l’overdose è invece avvenuta in una somministrazione unica, allora si attende il risultato degli ematici.

Per quanto riguarda i livelli epatotossici e, quindi, i livelli di riferimento per determinare la necessità di avviare la somministrazione dell’antidoto, la pratica ha visto uno sviluppo importante.

In passato era necessario attendere il livello a 6 ore dall’assunzione, oggi ridotte a 4 ore.

Paracetamol blood level
Curva di concentrazione plasmatica di paracetamolo (mg/l). Notare che la curva inizia a 4 ore post-ingestione.

L’obiettivo è quello di ridurre il tempo necessario tra assunzione del paracetamolo e definizione di una dose potenzialmente epatotossica al fine da poter contrastarne quanto prima l’attività nociva con l’infusione di NAC.

Alcuni studi hanno provato a validare un intervallo di tempo a 2 ore (purtroppo con scarsi risultati a causa della limitata qualità dei dati a disposizione) [5].

Ondansetron: amico o nemico?

Trattandosi di un fenomeno piuttosto comune, la letteratura scientifica offre un ampio bacino di studi.

Uno dei problemi principali connessi alla somministrazione EV di NAC sono le reazioni secondarie e gli effetti collaterali. É possibile elencarli come segue: mortalità, epatotossicità, emesi o necessità di antiemetici tra 0-2 ore, emesi o necessità di antiemetici tra 0-12 ore, sintomi anafilattoidi.

Classificazione organo-sistemicaReazioni avverse
Disturbi del sistema immunitarioShock anafilattico, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, ipersensibilità
Patologie cardiacheTachicardia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheBroncospasmo, dispnea
Patologie gastrointestinaliVomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAngioedema, orticaria, rossore, rash, prurito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneEdema della faccia
Esami diagnosticiDiminuzione della pressione sanguigna, tempo di protrombina prolungato
Reazioni avverse del NAC. Fonte: Torrinomedica.it [6]

Una reazione che causa maggiori problematicità, comportando spesso la necessità di interrompere il trattamento, è la nausea +/- vomito. D. N. Bateman et al, ponendosi l’obiettivo di limitare tale ricorrenza, hanno proposto un pre-trattamento con ondansetron che quindi anticipasse l’inizio di somministrazione EV di NAC [7].

Dallo studio ne emerge che, sebbene l’emesi in corso di trattamento sia ridotta, l’attività di alanina transferasi risulta elevata fino a raddoppiare, rendendo sconsigliabile la pre-medicazione a causa degli effetti negativi su tale indice ematico.

Ridurre il discomfort per il paziente

Altro fattore cui si è provato a cercare un miglioramento è la compliance con il paziente.

Patient compliance

Il protocollo di trattamento attualmente in vigore prevede la somministrazione di NAC per 22-23 ore secondo una concentrazione progressivamente inferiore.

Elevata attenzione è posta sul fatto che l’infusione non dovrebbe mai prevedere interruzioni, comportando il fatto che il paziente sarà perciò connesso a una pompa di infusione per un periodo prolungato.

Vi sono alcuni studi in letteratura che analizzano la possibilità di ridurre la durata totale della somministrazione di NAC a 12 ore, purtroppo con risultati poco incisivi a causa della limitata qualità dei dati a disposizione [7-8].

Rullo di tamburi… Il protocollo SNAP è ora valido!

Il fascino della pratica clinica è che offre un’opportunità di fare esperienza diretta della scienza che progredisce. Il paragrafo precedente termina citando alcuni studi in cui si somministrava NAC secondo protocolli di 12 ore, purtroppo senza la possibilità di validarne l’efficacia. Solo fino alla scorsa notte credevo che questo concludesse il discorso, e invece mentre ero in turno ho scoperto che il protocollo SNAP è ora una realtà!

Alcuni ospedali inglesi lo hanno recentemente validato, e ora è riconosciuto dal database di tossicologia Toxbase [9].

Nel caso in cui il paziente si presenti in Pronto Soccorso riportando una ingestione significativa di paracetamolo ( > 75 mg/kg) avvenuta nelle precedenti 8 ore, è possibile iniziare una prima infusione di NAC secondo le concentrazioni in tabella.

Il protocollo SNAP prevede due sole infusioni di NAC per la durata totale di 12 ore.

Questa prima infusione dura due ore, al termine della quale vanno ripetuti alcuni ematici (INR, LFT e livelli plasmatici di paracetamolo): se rientrati nei parametri di norma, non sarà necessario proseguire con la seconda infusione. Diversamente, si procederà con quella successiva, per un tempo totale di 12 ore. I vantaggi sono molteplici, primo fra tutti la validità del poter interrompere il NAC (mentre invece secondo il protocollo tradizionale è previsto che, una volta iniziato, non vada interrotto). Le reazioni avverse riportate, inoltre, sono ridotte [10].

Si tratta di un tema che richiederebbe un approfondimento di rilevante lunghezza, perciò direi che possa eventualmente meritare uno spazio a sè.

Ricapitolando

In conclusione, in territorio anglosassone i tentativi di suicido per mezzo di overdose da farmaci è un fenomeno alquanto frequente.

Tra le molecole di prevalenza troviamo comuni farmaci da banco, tra cui il paracetamolo.

L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ritiene il paracetamolo un farmaco non pericoloso, raccomandandone, nell’individuo adulto >50 kg, la somministrazione di dosi da 1g ogni 4-6 ore per un limite totale quotidiano di 4g.

https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000141_041495_FI.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

In caso di overdose, è necessario accertarne il pattern di assunzione, se unico o scaglionato.

Sulla base di questa informazione, il clinico valuterà se attendere i livelli ematici di paracetamolo a 4 ore, oppure se iniziare il trattamento EV con NAC, antidoto del paracetamolo.

Se non trattata, un’overdose da paracetamolo può comportare rilevanti effetti epato-tossici con gravità tale da dover rendersi necessario un trapianto di fegato [8].

Tra le principali reazioni che minano la possibilità di completare il trattamento è riconosciuta l’emesi.

Purtroppo la pre-medicazione con ondansetron si è rivelata controproducente, risultando in aumentati livelli di alanina transferase.

La compliance con il paziente è un altro fattore di rilievo. Sappiamo ora che è possibile far riferimento al protocollo SNAP per ridurre la durata totale dell’infusione di NAC da 23 a 12 ore; tale protocollo determina una serie di benefici, oltre al dimezzamento del tempo totale di infusione, tra cui la possibilità di interrompere il NAC dopo la prima infusione di due ore e una ridotta incidenza di reazioni avverse.

Non dimentiamo che la miglior cura è la prevenzione!

Campagna inglese per la prevenzione delle overdosi da farmaci.
Campagna inglese di prevenzione del misuso di farmaci.


Per quanto in termini più stretti di medicina d’emergenza il trattamento in acuto rappresenti il nostro focus, non bisogna esimersi dall’operare anche in termini di prevenzione, come evidenziato da Marco Sarchiapone et al[1].

Sitografia

[1] Sarchiapone M, Mandelli L, Iosue M, Andrisano C, Roy A. Controlling access to suicide means. Int J Environ Res Public Health. 2011;8(12):4550-4562. doi:10.3390/ijerph8124550

[2] Armstrong TM, Davies MS, Kitching G, Waring WS. Comparative drug dose and drug combinations in patients that present to hospital due to self-poisoning. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012;111(5):356-360. doi:10.1111/j.1742-7843.2012.00894.x

[3] Chiew  AL, Gluud  C, Brok  J, Buckley  NA. Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 2. Art. No.: CD003328. DOI: 10.1002/14651858.CD003328.pub3.
[4] Värnik A, Kõlves K, van der Feltz-Cornelis CM, et al. Suicide methods in Europe: a gender-specific analysis of countries participating in the “European Alliance Against Depression”. J Epidemiol Community Health. 2008;62(6):545-551. doi:10.1136/jech.2007.065391

[5] Yarema MC, Green JP, Sivilotti ML, et al. Can a serum acetaminophen concentration obtained less than 4 hours post-ingestion determine which patients do not require treatment with acetylcysteine?. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(2):102-108. doi:10.1080/15563650.2016.1247959

[6] Hidonac: scheda farmaco da Torrinomedica.it

[7] Bateman DN, Dear JW, Thanacoody HK, et al. Reduction of adverse effects from intravenous acetylcysteine treatment for paracetamol poisoning: a randomised controlled trial [published correction appears in Lancet. 2016 May 7;387(10031):1908]. Lancet. 2014;383(9918):697-704. doi:10.1016/S0140-6736(13)62062-0

[8] De-Giorgio F, Lodise M, Chiarotti M, d’Aloja E, Carbone A, Valerio L. Possible fatal acetaminophen intoxication with atypical clinical presentation. J Forensic Sci. 2013;58(5):1397-1400. doi:10.1111/1556-4029.12205

[9] Il protocollo SNAP, per adulti (il regime ridotto a 12 ore). Da: Toxbase.

[10] Pettie JM, Caparrotta TM, Hunter RW, et al. Safety and Efficacy of the SNAP 12-hour Acetylcysteine Regimen for the Treatment of Paracetamol Overdose. EClinicalMedicine. 2019;11:11-17. Published 2019 May 2. doi:10.1016/j.eclinm.2019.04.005

Letture consigliate

Abdel-Daim M, Abushouk AI, Reggi R, Yarla NS, Palmery M, Peluso I. Association of antioxidant nutraceuticals and acetaminophen (paracetamol): Friend or foe?. J Food Drug Anal. 2018;26(2S):S78-S87. doi:10.1016/j.jfda.2017.11.004

Sepe V, Marchianò S, Finamore C, et al. Novel Isoxazole Derivatives with Potent FXR Agonistic Activity Prevent Acetaminophen-Induced Liver Injury. ACS Med Chem Lett. 2018;10(4):407-412. Published 2018 Dec 6. doi:10.1021/acsmedchemlett.8b00423

Bernabucci M, Notartomaso S, Zappulla C, et al. N-Acetyl-cysteine causes analgesia by reinforcing the endogenous activation of type-2 metabotropic glutamate receptors. Mol Pain. 2012;8:77. Published 2012 Oct 23. doi:10.1186/1744-8069-8-77

Di Pierro F, Rossoni G. An amino acids mixture improves the hepatotoxicity induced by acetaminophen in mice. J Amino Acids. 2013;2013:615754. doi:10.1155/2013/615754

Gulmez SE, Larrey D, Pageaux GP, et al. Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paracetamol (acetaminophen): the multinational case-population SALT study. Drug Saf. 2013;36(2):135-144. doi:10.1007/s40264-012-0013-7

Piccinin E, Ducheix S, Peres C, et al. PGC-1β Induces Susceptibility To Acetaminophen-Driven Acute Liver Failure. Sci Rep. 2019;9(1):16821. Published 2019 Nov 14. doi:10.1038/s41598-019-53015-6

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2 Commenti

    1. Francesca Fulco

      Grazie mille, Graziano. È un immenso piacere riuscire a stimolare il lettore, offrendo spunti di riflessione e possibilità di parallelismo fra due sistemi sanitari piuttosto simili.

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