Tra gli aggiornamenti periodici di UpToDate mi ha colpito questo alert:Cardiotoxicity of supratherapeutic loperamide exposures ovvero quale relazione esiste tra un dosaggio sovraterapeutico di loperamide e la genesi di aritmie cardiache anche fatali?
Questo alert deriva dalla recente pubblicazione su Clinical Toxicology di una revisione sistematica sugli effetti avversi pro-aritmici di dosi lievemente sovraterapeutiche di loperamide dal titolo: Toxicity profile of supratherapeutic loperamide: a systematic review and dose-response analysis. link Diamoci uno sguardo..
Lo studio
È stata condotta una revisione sistematica sugli effetti avversi di dosi sovraterapeutiche di loperamide definite in base alla dose e alla concentrazione, identificati attraverso i comuni database biomedici (Medline/Pubmed, Embase e Scopus) e la ricerca di abstract di conferenze.
Criteri di esclusione
I casi con dati mancanti relativi al decorso clinico o all’esito, così come le esposizioni remote o poco chiare (ad esempio anamnesi incoerente o concentrazione di loperamide non rilevabile), sono stati esclusi.
La strategia di ricerca nel database ha utilizzato una combinazione di termini comprendenti la sostanza, il contesto d’uso e i segni di tossicità.
Outcome
L’outcome primario era un endpoint binario di gravità. Gli outcome secondari includevano il Poisoning Severity Score a cinque livelli, nonché i valori massimi della durata del QTc e del QRS.
Sono stati utilizzati modelli di regressione per esaminare le relazioni tra esposizione e tossicità, aggiustando per variabili demografiche, comorbidità, co-ingestioni, squilibri elettrolitici e bradicardia.
Risultati
Sono stati inclusi 129 casi (età mediana 31 anni (IQR 26–39), 66% (n = 85) di sesso maschile, 57% (n = 73) con disturbo da uso di sostanze noto o sospetto) provenienti da case report e serie di casi.
La dose giornaliera mediana ingerita era di 200 mg (IQR 113–343, n = 112) e la concentrazione ematica mediana era di 87 µg/L (IQR 33–210, n = 39). La maggior parte dei casi (91%, n = 117) riguardava esposizioni croniche o subacute. La co-ingestione intenzionale di sostanze al fine di aumentare l’esposizione alla loperamide è stata riportata nel 5% dei casi (n = 6, tutti con cimetidina).
La sincope è stata frequentemente riportata (45%, n = 58). I casi gravi (64%, n = 83) erano principalmente caratterizzati da tachicardie ventricolari polimorfe (55%, n = 46) o monomorfe sostenute (40%, n = 33). Segni tipici di tossicità da oppioidi sono stati riportati nel 12% (n = 16) dei casi.
La gravità era dose-dipendente (OR aggiustato 1,04, intervallo di confidenza (IC) 95% 1,01–1,07 per ogni 10 mg), con tossicità grave osservata a dosi anche di 20–40 mg/die e una dose mediana associata a tossicità grave (TD50) stimata di 85 mg (IC 95% 12–230 mg).
Decessi sono stati riportati nel 13% dei casi (n = 17) e la mortalità era positivamente associata alla concentrazione (OR aggiustato 1,07, IC 95% 1,01–1,16 per ogni 10 µg/L), con una concentrazione letale mediana (LC50) stimata di 210 µg/L (IC 95% 70–436 µg/L).
La bradicardia era indipendentemente associata alla gravità (OR aggiustato 4,96, IC 95% 1,83–15,45), mentre il prolungamento del QRS era positivamente associato alla concentrazione plasmatica ma non alla dose.
I trattamenti farmacologici includevano più comunemente magnesio (26%, n = 34), bicarbonato di sodio (23%, n = 30) e isoproterenolo (20%, n = 26), mentre gli interventi non farmacologici comprendevano cardioversione/defibrillazione (20%, n = 26), pacing (15%, n = 19) e supporto vitale meccanico (4%, n = 5).
Discussione
Nei case report e nelle serie di casi, l’assunzione di loperamide a dosi sovraterapeutiche è risultata associata a cardiotossicità dose-dipendente; i segni classici di tossicità da oppioidi, tuttavia, erano poco frequenti. È emerso un rischio considerevole di tossicità grave anche a dosi inferiori rispetto a quanto precedentemente ritenuto, suggerendo che il monitoraggio cardiaco potrebbe essere indicato anche a dosi solo moderatamente sovraterapeutiche.
La bradicardia e la dose di loperamide erano fattori di rischio indipendenti per esiti gravi, mentre la mortalità risultava positivamente associata alla concentrazione. La gestione comprendeva diversi interventi, farmacologici e non farmacologici, per il controllo del ritmo, e in alcuni casi il ricorso a supporto vitale meccanico invasivo.
Conclusioni
I pazienti che si presentano con esposizione a loperamide sovraterapeutica sembrano essere ad alto rischio di aritmie potenzialmente fatali, e un attento monitoraggio cardiaco dovrebbe essere ampiamente considerato in questa popolazione. Le opzioni terapeutiche includono adeguate misure antiaritmiche e di supporto cardiocircolatorio.
Considerazioni personali
Pur con le limitazioni dettate dalla tipologia di studi ottenuti (case report e serie di casi), risulta interessante notare che anche a dosi lievemente sovraterapeutiche (20-40 mg) l’assunzione di loperamide può essere in grado di generare aritmie anche fatali e che, pur essendo un oppiaceo, raramente dà sintomi caratteristici tipici di questo tipo di avvelenamento.
In questi casi, di conseguenza, risulta opportuno sottoporre i pazienti a un monitoraggio elettrocardiografico e, a mio modesto parere, anche contattare i centri antiveleni
Al di là dell’uso come sostanza di abuso, in fase prescrittiva , inoltre, risulta importante attenersi alle reali indicazioni e posologia della loperamide stessa – link
Indicazioni terapeutiche e posologia
Queste le indicazioni secondo AIFA : trattamento sintomatico delle diarree acute, secondo questa posologia negli adulti:
La dose iniziale è di 2 capsule rigide o 2 capsule molli o 2 compresse orosolubili (4 mg).
Proseguire il trattamento con 1 capsula o 1 compressa (2 mg), dopo ciascuna evacuazione successiva di feci non formate (molli).
La dose massima giornaliera è di 8 capsule o compresse al giorno (16 mg).
Non è necessario nessun adeguamento posologico nella popolazione anziana e nei pazienti con insufficienza renale, cautela invece negli epatopatici
Non devono essere superate le 48 ore di trattamento
Nei bambini e minori di età compresa tra 6 e 17 anni queste le indicazioni posologiche:
a dose iniziale è di 1 capsula rigida o 1 capsula molle o 1 compressa orosolubile (2 mg).Proseguire il trattamento con 1 capsula o 1 compressa (2 mg), dopo ciascuna evacuazione successiva di fecinon formate (molli).La dose massima giornaliera nei bambini deve essere stabilita in base al peso corporeo (3 capsule ocompresse/20 Kg), ma non deve superare il massimo di 8 capsule o compresse al giorno (16 mg).
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
- Bambini al di sotto dei 6 anni.
- Gravidanza e allattamento
Volendo approfondire un po’
Queste le indicazioni all’uso di Loperamide su UpToDate
Oltre alle diarree acute il farmaco trova indicazione nei pazienti affetti da:
– diarrea conseguente al trattamento di tumori (off-label)
– diarrea cronica
Su Openevidence leggiamo che il suo uso viene consigliato nelle forme sintomatiche di diarrea, inclusa quella del viaggiatore, e IBS con diarrea – link, vengono anche menzionati alcuni warning di sicurezza come:
- Il consiglio di evitare il suo uso in alcune diarree infiammatorie batteriche come la shigellosi e le STEC (Shiga toxin-producing Escherichia coli) come indicato nelle linee guida IDSA – link in quanto in grado di causare complicazioni tra cui la sindrome emolitico-uremica.
- Sono stati inoltre riportati casi di decesso nei bambini di età inferiore ai 3 anni nel 0,54% dei casi che avevano fatto uso di loperamide – link
- La loperamide inoltre dovrebbe essere usata con cautela nei pazienti con malattie epatiche e disturbi del ritmo
In ogni caso questo quanto raccomandato da UpToDate in caso di sovradosaggio
Il bicarbonato di sodio è raccomandato per la gestione della tossicità da farmaci che agiscono sui canali del sodio [60]. Il beneficio clinico di questo intervento non è noto, ma in presenza di prolungamento del QRS si raccomanda la somministrazione endovenosa di un bolo di bicarbonato di sodio pari a 1–2 mEq/kg, in assenza di controindicazioni.
Se il complesso QRS si restringe, è ragionevole proseguire con un’infusione di bicarbonato. Una possibile preparazione consiste nel diluire 132 mEq di NaHCO₃ in un litro di glucosata al 5% (D5W) e infondere a una velocità di 250 mL/ora.
Poiché la loperamide può anche causare prolungamento dell’intervallo QT, è importante monitorare le concentrazioni sieriche di potassio e magnesio durante la somministrazione di bicarbonato, poiché una loro riduzione aumenta il rischio di ulteriore prolungamento del QT.
La tossicità cardiaca può persistere per diversi giorni, rendendo necessario il ricovero, un monitoraggio cardiaco continuo e il trattamento secondo indicazione clinica.
Molto interessante
Grazie dell’apprezzamento